中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

《藥品注冊(cè)管理辦法》規(guī)定藥品應(yīng)安全、有效并質(zhì)量可控。因此，質(zhì)量研究是藥品注冊(cè)研究的核心內(nèi)容之一，吸入粉霧劑( dry powder inhaler，DPI) 也不例外。總體來(lái)說(shuō)，吸入粉霧劑的質(zhì)量研究一方面要參考一般化學(xué)藥物的質(zhì)量研究?jī)?nèi)容和研究思路，另一方面還必須結(jié)合吸入粉霧劑自身特性進(jìn)行針對(duì)性研究。本文就原料藥、輔料和制劑的質(zhì)量研究分別進(jìn)行綜述。

1、原料藥的質(zhì)量研究

一般 情 況 下，原料藥的理化性質(zhì)研究取決于: ① 原料藥的類(lèi)型( 如合成分子或蛋白質(zhì)) 。② 同一原料藥是否可用于其他固體劑型。③ 制劑劑型。④ 當(dāng)用于不同固體劑型時(shí)，原料藥的各理化性質(zhì)是否會(huì)對(duì)制劑性能(如穩(wěn)定性、溶出或生物利用度)產(chǎn)生不同的影響。吸入粉霧劑中原料藥一些關(guān)鍵性的質(zhì)量屬性一般包括: 顏色、外觀、鑒別、水分、熾灼殘?jiān)?、旋光度、含量、微生物限度、熔點(diǎn)、粒徑分布、表面積、有關(guān)物質(zhì)、晶型、殘留溶劑和重金屬等。

制訂原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)應(yīng)考慮全面，特別是應(yīng)對(duì)藥品的安全性和有效性至關(guān)重要的特征進(jìn)行控制。對(duì)于吸入粉霧劑，其原料藥的粒徑分布和晶型對(duì)制劑性能的重現(xiàn)性具有重要的作用，應(yīng)當(dāng)訂入標(biāo)準(zhǔn)。同時(shí)，應(yīng)該在多點(diǎn)測(cè)定粒徑分布，制訂粒徑分布的上限、中值和下限。

2、輔料的質(zhì)量研究

輔料質(zhì)量對(duì)制劑的安全性、質(zhì)量、穩(wěn)定性、性能和療效具有十分重要的影響。很多情況下，僅僅符合藥用要求對(duì)于吸入給藥的輔料是不夠的。如常用作載體的乳糖，其粒徑分布直接影響肺部沉積量，并且乳糖的性質(zhì)如休止角、水分等影響制劑的流動(dòng)性和分散性，均應(yīng)在處方開(kāi)發(fā)中給予研究，并選擇適當(dāng)?shù)捻?xiàng)目訂入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn); 同時(shí)，應(yīng)當(dāng)控制微生物限度( 總菌數(shù)、總霉菌和酵母菌、病原體) 、熱原和/或細(xì)菌內(nèi)毒素、殘留蛋白含量等，保證用于吸入給藥的安全性。鑒于吸入粉霧劑中的藥用輔料屬于高風(fēng)險(xiǎn)輔料，應(yīng)予以特別關(guān)注。輔料污染、摻雜和性能不足等因素均能引入風(fēng)險(xiǎn)。而且，當(dāng)該輔料未用作吸入給藥途徑或在之前的基礎(chǔ)上加大用量時(shí)，以及屬于全新輔料的情況，必須提供安全性數(shù)據(jù)。此外，當(dāng)輔料的理化性質(zhì)不容易控制時(shí)，也可考慮在滿足審計(jì)、質(zhì)量等條件下，固定供應(yīng)商。

3、制劑的質(zhì)量研究

吸入粉霧劑質(zhì)量的研究項(xiàng)目一般包括: 外觀和顏色、鑒別、裝量或裝量差異、含量、含量均一性、有關(guān)物質(zhì)、水分、外來(lái)粒子、平均遞送劑量、遞送劑量均一性、微細(xì)粒子劑量、粒徑分布和微生物限度。其中，遞送劑量( 均一性) 和粒徑分布是吸入粉霧劑的制劑特性研究?jī)?nèi)容，是各國(guó)監(jiān)管機(jī)構(gòu)和藥典均要求的質(zhì)控項(xiàng)目。遞送劑量系指按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)的要求，直接測(cè)量從吸入粉霧劑中噴出的一個(gè)單位劑量的藥物量，是評(píng)估患者可能吸入藥物量的最好指標(biāo)。遞送劑量均一性測(cè)試分為裝置內(nèi)和裝置間 2 項(xiàng): 貯庫(kù)型裝置內(nèi)遞送劑量均一性，用以評(píng)估同一個(gè)產(chǎn)品是否能在整個(gè)生命周期內(nèi)遞送標(biāo)示劑量并保持均一，而且它也可用來(lái)評(píng)估 DPIs 是否能提供與標(biāo)簽說(shuō)明一致的劑量總數(shù)。同一批產(chǎn)品不同裝置間遞送劑量均一性，用以評(píng)估一批產(chǎn)品的整體性能，包括處方、生產(chǎn)過(guò)程、閥和驅(qū)動(dòng)器。

從制劑角度出發(fā)，通常最重要的參數(shù)是空氣動(dòng)力學(xué)粒徑分布( APSD)。遞送劑量可分為4個(gè)部分: 沉積于喉部和嘴部的藥物、穿過(guò)喉部后沉積于上呼吸道的藥物、進(jìn)入肺部的藥物、到達(dá)外周氣道和氣泡或者呼出的藥物。因此，描述粒子的空氣動(dòng)力學(xué)行為應(yīng)該包括完整的劑量曲線。APSD 往往受產(chǎn)品的特性和其他因素(如環(huán)境溫濕度) 影響，而不僅取決于處方中的原料藥粒子的粒徑。級(jí)聯(lián)撞擊器法(CI) 目前是國(guó)際公認(rèn)的測(cè)定粒子空氣動(dòng)力學(xué)行為最準(zhǔn)確的方法。另一方面，采用CI方法得到的各層級(jí)和各配件上的藥物總量，不僅可用來(lái)提示裝置的氣密性，也可將其作為評(píng)價(jià)遞送劑量的指標(biāo)之一。

盡管有研究報(bào)道，粒子的空氣動(dòng)力學(xué)行為與藥動(dòng)學(xué)結(jié)果相關(guān)性良好; 但該研究也表明，在反映處方間差異時(shí)，與體外檢測(cè)相比，藥動(dòng)學(xué)研究更靈敏?，F(xiàn)今，吸入粉霧劑的溶出測(cè)試引起了廣泛關(guān)注。一般而言，溶出測(cè)試是用于處方開(kāi)發(fā)和生物等效性研究的有效工具。對(duì)于吸入粉霧劑，吸入粒子的溶出行為對(duì)藥物作用的持續(xù)時(shí)間和吸收均有影響; 而 且，溶出是進(jìn)行處方篩選時(shí)用于質(zhì)量控制的有效工具，特別適用于處方的空氣動(dòng)力學(xué)行為相近但釋放行為不同時(shí)的情況。巴西監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)為，鑒于溶出影響 DPI 中藥物活性成分在作用部位的可利用程度，因此建議將溶出作為仿制藥與原研藥之間藥學(xué)比較的一部分，用以模擬呼吸道中藥物粒子被黏液纖毛清除的速度和程度。但是由于肺部具有的獨(dú)特特征使其難以在體外模擬其行為，如其含有極微量的水介質(zhì)以及內(nèi)源性表面活性劑的存在。而且，理想的溶出測(cè)試應(yīng)該能夠評(píng)估沉積在肺部多個(gè)部位不同分類(lèi)粒子的溶出行為。因此，開(kāi)發(fā)吸入粉霧劑的溶出方法并非易事。

影響吸入粉霧劑質(zhì)量的較關(guān)鍵指標(biāo)還有靜電性質(zhì)、外來(lái)粒子等。生產(chǎn)、包裝和操作過(guò)程中物料間均存在大量物理接觸，因此一般認(rèn)為吸入器中的氣溶膠粒子帶電，且電性程度取決于藥物、輔料和吸入器組分的物料。靜電可能會(huì)影響藥物遞送劑量。由于外來(lái)粒子有吸入的風(fēng)險(xiǎn)并且可引起藥物活性成分聚集等，F(xiàn)DA 建議采用顯微鏡評(píng)價(jià)法監(jiān)測(cè)外來(lái)粒子，包括其類(lèi)型、來(lái)源和輪廓等。

此外，吸入粉霧劑的裝置或包裝帶來(lái)的浸出物以及貯存條件下水分的變化均可影響其質(zhì)量。為了用藥安全，應(yīng)考慮對(duì)浸出物進(jìn)行研究。如果研究結(jié)果提示有浸出物，應(yīng)進(jìn)行進(jìn)一步的毒理學(xué)研究，確認(rèn)浸出物水平符合安全性要求。對(duì)于某些DPIs( 取決于裝置設(shè)計(jì))，F(xiàn)DA 建議在進(jìn)行穩(wěn)定性試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)考察不同放置方向( 正置、倒置及水平放置) 的影響。

4、吸入粉霧劑質(zhì)量控制研究的相關(guān)技術(shù)要求

吸入粉霧劑質(zhì)量控制研究的相關(guān)技術(shù)要求見(jiàn)表 1。

5、結(jié)語(yǔ)

吸入粉霧劑的質(zhì)量是處方、生產(chǎn)以及裝置共同作用的結(jié)果。本文就吸入粉霧劑原料藥、輔料和制劑等方面的質(zhì)量要求做了概括，最后將不同監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)吸入粉霧劑質(zhì)控方面的技術(shù)要求做了對(duì)比分析，旨在為吸入粉霧劑質(zhì)量研究者提供一些科學(xué)的思路和參考。