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談到藥物制劑研究中有關(guān)研究院和GMP工廠的分工，通常的理解往往是：研究院做好藥學(xué)開(kāi)發(fā)，形成轉(zhuǎn)移方案，轉(zhuǎn)移到GMP工廠驗(yàn)證/確認(rèn)。而實(shí)際上，許多驗(yàn)證工作的方法學(xué)開(kāi)發(fā)，需要基于GMP工廠實(shí)際，往往需要GMP工廠參與或者主導(dǎo)研發(fā)，本質(zhì)上是一種“生產(chǎn)研發(fā)”。

【某注射劑車間密封系統(tǒng)驗(yàn)證方案設(shè)計(jì)實(shí)踐】

驗(yàn)證范圍：因樣品在生產(chǎn)過(guò)程中的傳送、裝卸操作所產(chǎn)生的干擾大于產(chǎn)品在運(yùn)輸過(guò)程中的影響，本產(chǎn)品的使用方式為一次性，不涉及使用過(guò)程的密封性驗(yàn)證。故驗(yàn)證不對(duì)運(yùn)輸、使用過(guò)程的相關(guān)影響因素進(jìn)行模擬，但需考察在儲(chǔ)存期間密封系統(tǒng)的有效性。

驗(yàn)證目的：驗(yàn)證安瓿瓶密封性驗(yàn)證，即對(duì)灌裝、封口后安瓿的密封效果進(jìn)行驗(yàn)證。

驗(yàn)證原理：通過(guò)微生物浸入試驗(yàn)，找出微生物侵入或液體泄漏風(fēng)險(xiǎn)與泄漏孔隙尺寸之間的關(guān)系，然后通過(guò)高壓電檢漏測(cè)試，建立檢測(cè)方法檢出能力與孔徑的關(guān)系，進(jìn)而明確檢測(cè)方法檢出能力與微生物侵入或液體泄漏風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系，從而證實(shí)安瓿瓶密封性。

驗(yàn)證方案（具體方案從略）：采用激光打孔的某規(guī)格中硼硅玻璃安瓿作為陽(yáng)性瓶，與未打孔的某規(guī)格中硼硅玻璃安瓿作為試驗(yàn)瓶，在某工藝條件下（保密，從略）灌裝TSB培養(yǎng)基后進(jìn)行拉絲封口、水浴滅菌。進(jìn)行高壓電檢漏和微生物侵入試驗(yàn)，從而證實(shí)安瓿熔封工藝的適用性；然后通過(guò)陽(yáng)性樣品（裝有產(chǎn)品打孔）與試驗(yàn)樣品（裝有產(chǎn)品未打孔）進(jìn)行高壓電檢漏方法驗(yàn)證，證實(shí)檢驗(yàn)方法對(duì)產(chǎn)品的適用性。

【常見(jiàn)誤區(qū)辨析】

誤區(qū)一：安瓿瓶密封性驗(yàn)證就是驗(yàn)證檢漏方法。

密封性驗(yàn)證的本質(zhì)是驗(yàn)證密封工藝，安瓿瓶產(chǎn)品驗(yàn)證的是熔封工藝。熔封工藝的要點(diǎn)是研究影響熔封的參數(shù)，如燃?xì)忸愋停鹧鏈囟?，熔封位置等。安瓿熔封是一個(gè)工藝過(guò)程，實(shí)質(zhì)上是一個(gè)工業(yè)產(chǎn)品（安瓿管材）的加工過(guò)程。因?yàn)闊o(wú)法做到100%合格，所以需要對(duì)熔封后的產(chǎn)品進(jìn)行100%檢漏（密封性檢查）。

指南建議基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及產(chǎn)品開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證、生產(chǎn)階段積累的包裝密封性數(shù)據(jù)，開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查。熔封質(zhì)量需要通過(guò)檢查來(lái)證實(shí)，檢漏作為安瓿瓶熔封質(zhì)量證實(shí)的手段，需要進(jìn)行方法學(xué)驗(yàn)證，但此驗(yàn)證（檢漏方法的驗(yàn)證）非彼驗(yàn)證（密封工藝驗(yàn)證）。

誤區(qū)二：密封性驗(yàn)證就是尋找檢漏的靈敏度。

密封性檢查方法靈敏度的驗(yàn)證是在方法開(kāi)發(fā)階段確定的，具體方法是通過(guò)一組不同泄漏孔隙尺寸的陽(yáng)性對(duì)照樣品與微生物挑戰(zhàn)試驗(yàn)得出靈敏度適用性，也就是明確方法檢出的概率與泄漏孔隙尺寸間的關(guān)系，進(jìn)而明確檢查方法的檢出能力。檢漏的靈敏度驗(yàn)證不是密封性驗(yàn)證的目的。

指南要求確定密封性檢查方法中確定性方法的靈敏度，因?yàn)殪`敏度是密封性檢查方法的開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證的前置工作。靈敏度是確定密封性檢查方法的研究?jī)?nèi)容，驗(yàn)證不是去尋找靈敏度，而是證實(shí)確定的靈敏度適用。

誤區(qū)三：密封性檢查要使用兩種方法，其中一種要使用微生物挑戰(zhàn)法。

剛性包裝上直徑約為0.1~0.3μm的孔隙，泄露風(fēng)險(xiǎn)可接受。但目前沒(méi)有工業(yè)化規(guī)模檢測(cè)方法能達(dá)到此靈敏度，所以指南推薦用微生物或液體侵入挑戰(zhàn)研究。與微生物挑戰(zhàn)研究作對(duì)比，也就是默認(rèn)商業(yè)化生產(chǎn)中采用的檢漏方法優(yōu)于微生物挑戰(zhàn)法即可。微生物挑戰(zhàn)法是用于確定密封性檢查方法靈敏度標(biāo)準(zhǔn)的，對(duì)于商業(yè)化生產(chǎn)是否方便使用待進(jìn)一步討論。

研究過(guò)程或驗(yàn)證過(guò)程使用兩種方法（其中一種推薦微生物挑戰(zhàn)法）是比較好的設(shè)計(jì)，但商業(yè)化生產(chǎn)密封性檢查使用兩種方法是誤解，密封性檢查最好使用確定性方法。

誤區(qū)四：注射劑穩(wěn)定性試驗(yàn)除首末期，其他時(shí)間點(diǎn)均需要檢查密封性。

持續(xù)穩(wěn)定性考察的目的是，在有效期內(nèi)監(jiān)控已上市藥品質(zhì)量，以發(fā)現(xiàn)藥品與生產(chǎn)相關(guān)的穩(wěn)定性問(wèn)題，并確認(rèn)藥品能夠在標(biāo)示的貯存條件下，符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求。對(duì)于注射劑穩(wěn)定性考察，重點(diǎn)考察項(xiàng)目應(yīng)考慮無(wú)菌，無(wú)菌項(xiàng)目和其它重點(diǎn)考察項(xiàng)目還是有區(qū)別的。無(wú)菌檢測(cè)只是YES or NO，沒(méi)有趨勢(shì)屬性。

穩(wěn)定性試驗(yàn)重點(diǎn)考察項(xiàng)目應(yīng)考慮無(wú)菌，除首末期外，其它檢測(cè)點(diǎn)可采用包裝系統(tǒng)密封性檢查替代，這里的其它檢測(cè)點(diǎn)，是無(wú)菌考察的其它檢測(cè)點(diǎn)，和其它重點(diǎn)考察項(xiàng)目的檢測(cè)點(diǎn)有區(qū)別，無(wú)菌項(xiàng)目通常不需要按照3.6.9.12·······這種方式考察，除首末期外，考慮半年或整年點(diǎn)即可，所以密封性檢查也只需要半年或整年的點(diǎn)檢測(cè)即可。

誤區(qū)五：兩種方法（其中一種微生物挑戰(zhàn)法）做靈敏度對(duì)比。

檢查方法靈敏度是指方法能夠可靠檢測(cè)的最小泄漏率或泄漏尺寸，微生物挑戰(zhàn)法（一般用微生物侵入法）的靈敏度對(duì)應(yīng)的泄漏尺寸實(shí)際是沒(méi)有無(wú)菌保障的，比如侵入80%作為該微生物侵入法的靈敏度，在該泄漏尺寸下我們暫且簡(jiǎn)單的認(rèn)為無(wú)菌保障實(shí)際只有20%，這在實(shí)踐中是不可接受的。如果用這個(gè)靈敏度去和另一種檢查方法做對(duì)比，只能證實(shí)另一種方法是否比微生物侵入法更好，對(duì)無(wú)菌保障是沒(méi)有多大意義的。如果取微生物侵入20%對(duì)應(yīng)的泄漏尺寸與另一種檢查方法對(duì)比，則具有的無(wú)菌保障的意義。對(duì)比兩種方法的靈敏度的表面意義是對(duì)比兩種方法的優(yōu)劣，但其根本目的是確保無(wú)菌保障。

包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證本質(zhì)是一種工藝驗(yàn)證，驗(yàn)證的是熔封工藝的密封質(zhì)量，熔封工藝作為注射劑無(wú)菌保障的重要工藝，應(yīng)設(shè)定可接受標(biāo)準(zhǔn)。商業(yè)化生產(chǎn)階段檢漏最好使用確定性的方法，因此包裝系統(tǒng)密封性驗(yàn)證的研究工作應(yīng)盡量結(jié)合商業(yè)化生產(chǎn)實(shí)際，采用確定性方法。