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本研究受清道夫的進食行為啟發(fā)，基于電噴微流控制備了具有分子篩功能的殼和解毒功能的堿性磷酸酶（ALP）核，用于對腸道LPS的解毒。微膠囊可以吸收LPS，同時抑制消化酶的滲透，這種能力有助于在腸道復雜的消化環(huán)境中發(fā)揮蛋白酶的功能，這使腸道清道夫膠囊成為治療LPS相關(guān)疾病的理想候選。

01、研究內(nèi)容簡介

代謝綜合癥（MetS）是與肥胖，2型糖尿病，高血壓，動脈粥樣硬化和非酒精性脂肪肝相關(guān)的復雜綜合癥，對醫(yī)療和經(jīng)濟造成了沉重負擔。隨著現(xiàn)代生活中飲食習慣的改變，特別是高脂肪和高糖（HFHS）飲食，促進了LPS的經(jīng)腸吸收，MetS的發(fā)病率和嚴重性隨著LPS攝入量的增加而提高。LPS被認為是MetS發(fā)病機理的關(guān)鍵。到目前為止，臨床上已經(jīng)采用了包括化學藥物，血液濾過和生物大分子在內(nèi)的幾種方法來清除LPS并治愈疾病。其中，生物大分子（特別是ALP）是最有吸引力的候選者，因為它們具有通過去磷酸化使LPS解毒的能力。但是，直接注射或口服補充ALP蛋白會導致其在體內(nèi)的停留比較短暫以及有效活性成分的損失。這與復雜的消化系統(tǒng)和代謝環(huán)境一起限制了ALP的效率和臨床應用，因此，一種可以在腸中連續(xù)工作的酶的新策略仍有待開發(fā)。在本文中，受清道夫的濾食行為啟發(fā)，我們提出了一種具有清道夫類分子篩殼和ALP核的新型微膠囊，如圖1所示。在自然界中，清道夫可以通過過濾來提取食物，通過捕食來凈化環(huán)境，這可以通過設(shè)計功能性微膠囊來模仿。

Figure 1. Design and fabrication of the intestinal scavenger microcapsule. Schematic illustration of the fabrication and application of the microfluidic encapsulated porous A-microcapsules. The shell of the microcapsules could protect the contents in stomach and degrade in gut to form a precisely controlled porous structure which allowed the permeation of LPS and prevented the traverse of digestive enzymes.

在一個典型的實驗中，用同軸電噴毛細管微流控芯片（圖2A）制造了ALP封裝的微囊。由于流體動力聚焦，在流動過程中，外相的海藻酸鈉以及聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）將內(nèi)部的CMC-ALP包裹。然后，在電場內(nèi)形成液滴，并將其噴霧到包含2％CaCl2的UV區(qū)域中。海藻酸鹽和PEGDA的快速膠凝可以立即固化微囊的殼結(jié)構(gòu)，并將ALP包裹在核中以形成核殼結(jié)構(gòu)（圖2B）。然后，可以通過用乙二胺四乙酸二鈉鹽去除藻酸鹽來制造多孔殼。隨后，在場發(fā)射掃描電子顯微鏡下進一步觀察了微膠囊的特性（圖2C-F），結(jié)果提示核殼結(jié)構(gòu)的形成以及殼層表面經(jīng)過處理出現(xiàn)了微小的孔洞。

Figure 2. Fabrication and characterization of the microcapsules. A) The real-time image of the microfluidic electrospray process. B) Bright field microscope images of the A-microcapsules. C-F) SEM images of the (C) A-microcapsule, (D) half dissected microcapsule, (E) the surface of shell, and (F) the outer surface of alginate- removed porous shell. Scale bars in (B) is 200 μm, in (C) is 50 μm, in (D) is 75 μm, in (E) and (F) is 2 μm.

Figure 3. Cross-section and surface of different ratios of PEGDA and alginate composed gel under SEM. A) The surface of gels with different ratios of alginate and PEGDA. B) The cross-section of gels with different ratios of alginate and PEGDA.

在胃液的低pH環(huán)境中，微膠囊能夠保持完整以保護內(nèi)容物免疫破壞，此時微膠囊并不具備分子篩作用。當微膠囊處于腸道的弱堿性環(huán)境中時，海藻酸鹽會降解，在殼層產(chǎn)生微小孔洞，從而導致分子篩作用的產(chǎn)生。此外，通過調(diào)節(jié)藻酸鹽和PEGDA的比例，可以精確控制殼中孔的大小以充當分子篩（圖3）。因此，我們可以調(diào)整材料的比例以構(gòu)建合適的分子篩殼，從而允許LPS的吸收并抑制消化酶的滲透。

Figure 4. Characterization of the molecular sieving system. A) Schematic illusion of the mechanism of molecular sieving system. B) Permeation of LPS in different microcapsules. C) Permeation of GFP in different microcapsules. D) The quantification of absorbed LPS in B). E) The quantification of permeated GFP in C). ** for P<0.01 and *** for P<0.001.

為了鑒定微膠囊分子篩的能力，本文制備了具有不同比率的藻酸鹽/ PEGDA的微囊，并用LPS-FITC和GFP進行培養(yǎng)，在共聚焦顯微鏡下對所得的微膠囊進行表征。我們認為，隨著藻酸鹽的增加，可以制造和擴大孔，這可以調(diào)節(jié)具有不同分子量的分子的滲透（圖4A）。共培養(yǎng)1小時后，4％，12％和20％的組顯示LPS-FITC的攝入量顯著增加，這意味著小分子的滲透。由于分子量相似，GFP被用來模仿消化酶。就GFP而言，它在0％，1％，4％和12％的組中沒有顯示出明顯的滲透，表明對消化酶具有潛在的保護作用。但是，20％組的微囊在相同時間內(nèi)顯示出更多的GFP滲透，這意味著藻酸鹽百分比的增加導致了更大的分子的滲透（圖4B-D）。定量結(jié)果提示分子篩微膠囊的成功形成，其促進了小分子（例如LPS）的滲透，但阻礙了大分子（例如消化酶）的穿透。

本文構(gòu)建了基于電噴微流控的微膠囊以預防LPS誘導的MetS。該研究證實了通過調(diào)節(jié)材料的配比以構(gòu)建不同大小的孔洞，可以形成分子篩效應。由于其能夠維持內(nèi)容物活性，同時允許特定大小分子進入，使其具備廣闊的生物應用前景。期待這一領(lǐng)域的生物材料可以得到不斷開發(fā)和深入研究，以推動生物材料在醫(yī)學臨床的轉(zhuǎn)化和快速發(fā)展。

02、論文第一/通訊作者簡介

通訊作者：趙遠錦

南京大學/鼓樓醫(yī)院教授，博士生導師，科技部重點專項首席科學家，國家“萬人計劃”科技領(lǐng)軍人才，國家優(yōu)青，江蘇省杰青，英國皇家化學會(RSC) Fellow?，F(xiàn)在的主要研究方向有生物材料與組織工程、人造器官與仿生器官芯片、微流控等。已發(fā)表SCI論文247篇，其中96篇發(fā)表于IF大于10的國際權(quán)威期刊，論文IF之和大于2500，被引用9200余次（H因子為49）；第一作者/通訊作者論文包括7篇Nature / Science子刊、5篇PNAS、以及19篇IF大于20的論文等；研究成果共申請專利118項，獲授權(quán)50項，轉(zhuǎn)讓2項。先后獲得“中國化學會青年化學獎”、“中國新銳科技人物”、以及“中國化學會-杰出青年科學家”等獎項。

通訊作者：柴人杰

東南大學生命科學研究院三級教授，博士生導師，國家優(yōu)青；現(xiàn)任中國生物物理學會聽覺、言語與交流分會副會長；中國生理學會干細胞與神經(jīng)分會秘書長，常務(wù)理事；國際耳內(nèi)科醫(yī)師協(xié)會執(zhí)委；中國聽力醫(yī)學發(fā)展基金會專家指導委員會常務(wù)委員；中國老年醫(yī)學學會耳科學分會常務(wù)委員；常務(wù)理事和生物醫(yī)藥專委會副主委，秘書長；江蘇省發(fā)育生物學會常務(wù)理事，青年委員會主委和聽覺科學專委會主委；江蘇省雙創(chuàng)聯(lián)合會常務(wù)理事和生物醫(yī)藥專委會副秘書長；中國研究型醫(yī)學會神經(jīng)再生與修復專委會委員；江蘇省神經(jīng)生物學會理事。

03、資助信息

該研究得到了中國科學院戰(zhàn)略重點研究計劃（XDA16010303），中國國家重點研究開發(fā)計劃（2020YFA0908200），國家自然科學基金（No. 61927805，52073060），自然科學的支持 江蘇省基金（BE2019711），中國博士后科學基金（2019M663108、2019M653061）和廣東省基礎(chǔ)應用研究基金項目（2019A1515110925、2019A1515111155）。

04、原文信息

Cheng Zhaoa,d, Guopu Chena, Huan Wanga,c, Yuanjin Zhaoa,c,*, Renjie Chaia,b,c,*. 

Bio-inspired intestinal scavenger from microfluidic electrospray for detoxifying lipopolysaccharide. 

Bioactive Materials 6 (2021) 1653-1662.