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清潔分析方法驗(yàn)證包括分析方法和取樣方法的驗(yàn)證，通常用擦拭回收試驗(yàn)來(lái)證明取樣方法的有效性，擦拭回收試驗(yàn)如何做？擦拭溶劑如何選擇？為什么方法回收率合格，而擦拭回收率不合格？

 

1 、進(jìn)行清潔分析方法驗(yàn)證前，需要準(zhǔn)備什么？

 

1.1首先，需要知道殘留物控制限度。驗(yàn)證部門人員依據(jù)設(shè)備表面積、產(chǎn)品批量等信息計(jì)算出殘留物的控制限度，QC人員以此當(dāng)做100%的濃度。

 

1.2需要知道產(chǎn)品的清潔方法，主要關(guān)注使用的清潔溶劑，通常清潔溶劑應(yīng)該能夠有效的溶解該產(chǎn)品的API，并且不能對(duì)設(shè)備和產(chǎn)品以及其他產(chǎn)品造成污染。

 

1.3選擇合適的棉簽，原則如下：

 

a. 能被擦拭溶劑很好的濕潤(rùn)

 

b. 有一定的機(jī)械強(qiáng)度和韌性，足以對(duì)設(shè)備表面施加一定的壓力和摩擦力，并不易脫落纖維

 

c. 能同擦拭和萃取溶劑相互兼容，不對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾

 

d. 質(zhì)優(yōu)價(jià)量（一定要考慮公司成本）

 

1.4選擇與車間生產(chǎn)設(shè)備表面材質(zhì)相同的擦拭板，表面要平整、光滑、干凈。

 

2 、如何建立清潔分析方法

 

一般采用實(shí)驗(yàn)室已有的色譜條件進(jìn)行。如可以參考含量或者有關(guān)物質(zhì)的色譜條件進(jìn)行(方便操作，節(jié)約儀器和色譜柱)。

 

3、清潔分析方法驗(yàn)證包括哪些內(nèi)容？

 

3.1對(duì)色譜分析方法驗(yàn)證：專屬性、準(zhǔn)確度、線性和范圍、定量限、檢測(cè)限、精密度

 

3.2對(duì)取樣方法進(jìn)行模擬驗(yàn)證：即所謂的取樣效率/取樣回收率。實(shí)際上是對(duì)棉簽的選擇、擦拭溶劑的選擇、取樣人員操作、殘留物轉(zhuǎn)移到棉簽、樣品萃取過(guò)程的全面考察。

 

4 、清潔溶劑的選擇？

分類	部門	用途	選擇原則
清潔溶劑	車間	用于產(chǎn)品的清潔	有效溶解殘留物、不腐蝕設(shè)備、廉價(jià)、且本身易被清除。
擦拭溶劑	QC	為QC進(jìn)行模擬取樣時(shí)，做擦拭回收率濕潤(rùn)棉簽的溶劑	因?yàn)槭悄M取樣，所以QC進(jìn)行擦拭取樣回收率驗(yàn)證時(shí)，所用的擦拭溶劑應(yīng)該和后續(xù)QA取樣溶劑一樣。 1) 溶劑不得在設(shè)備上遺留有毒物質(zhì)（不能污染產(chǎn)品、設(shè)備、環(huán)境等） 2) 應(yīng)使擦拭取樣有較高的回收率（API溶解性好） 3) 不得對(duì)隨后的檢測(cè)產(chǎn)生干擾 4) 價(jià)格低廉（考慮公司成本）
稀釋劑	QC	用于稀釋樣品的溶劑	考慮供試品的溶解性、不能對(duì)檢測(cè)產(chǎn)生干擾等等。 可以和擦拭溶劑相同，也可以和擦拭溶劑不同
取樣溶劑	QA	用于產(chǎn)品清潔后，取樣時(shí)濕潤(rùn)棉簽的溶劑	取樣溶劑應(yīng)該與擦拭回收率試驗(yàn)中用到的溶劑一致。不應(yīng)該對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)線造成二次污染，口服固體制劑的取樣溶劑一般為水或者無(wú)水乙醇。

 

5 、擦拭回收試驗(yàn)如何合理進(jìn)行？

 

通常制備3個(gè)濃度（2LOQ、100%、200%）的待測(cè)溶液，均勻涂布在10*10cm2范圍內(nèi)（每個(gè)濃度涂布2-3份），采用烘干或者自然晾干的方式使其干燥，不同的2-3個(gè)人使用相同的棉簽蘸取擦拭溶劑，采用相同的擦拭方法進(jìn)行擦拭回收試驗(yàn)，計(jì)算回收率。

 

6 、為什么要制備3個(gè)不同濃度？

 

因?yàn)椴潦没厥赵囼?yàn)主要是模擬設(shè)備殘留物較少（低于清潔限度）和較多（高于清潔限度）時(shí)，取樣方法的有效性。

 

7 、最低濃度為什么是2LOQ，而不是LOQ？

 

因?yàn)椴潦没厥章适艿饺雍蜋z驗(yàn)的雙重影響，所以一般要求擦拭回收率大于50%或60%，如果最低濃度不是2倍的LOQ，可能會(huì)出現(xiàn)0.5-0.6倍的LOQ，低于LOQ就不能準(zhǔn)確定量，所以為2倍（實(shí)際有可能是1.0-1.2倍）

 

8、 為什么需要2-3個(gè)不同人員進(jìn)行試驗(yàn)？

 

擦拭回收率試驗(yàn)?zāi)康氖强疾觳煌尤藛T采用相同取樣方法，但是可能會(huì)受到擦拭力度、棉簽與設(shè)備接觸角度不同等影響而導(dǎo)致取樣效果的差異，所以需要不同人員進(jìn)行。

 

9 、為什么擦拭溶劑一定要和取樣溶劑一樣？

 

因?yàn)椴潦没厥赵囼?yàn)的目的模擬取樣，證明取樣方法的有效性和重現(xiàn)性，所以擦拭溶劑要和取樣溶劑一致。并且擦拭/取樣溶劑不能污染產(chǎn)品，不能干擾檢測(cè)。

 

10 、擦拭/取樣溶劑應(yīng)該如何選擇？

 

選擇擦拭/取樣溶劑時(shí)，需要綜合生產(chǎn)工藝（使用到的溶劑等）、溶解性、溶劑的毒害性、避免引入污染物、企業(yè)成本等因素進(jìn)行評(píng)估。擦拭/取樣溶劑不能對(duì)產(chǎn)品/設(shè)備造成污染，不能引入有毒害的有機(jī)溶劑或污染物。生產(chǎn)過(guò)程中通常不能使用有毒害的有機(jī)溶劑（如必須使用，則需要經(jīng)過(guò)合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)控制有機(jī)溶劑殘留量）。例如，固體口服制劑常見(jiàn)在濕法制?；虬聲r(shí)使用到乙醇（三類溶劑，低毒、對(duì)人類健康危害風(fēng)險(xiǎn)較低的溶劑）?；谝陨显瓌t，口服固體制劑常用水、乙醇或者二者的混合物作為清洗溶劑，故擦拭/取樣溶劑也只能選擇乙醇、水或者二者的混合物，如果使用其他溶劑，則需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，同時(shí)控制溶劑殘留量。

 

11 、擦拭回收試驗(yàn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)是什么？

 

藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南中一般不低于50%，業(yè)內(nèi)常見(jiàn)不低于60%。

 

12、 回收率不符合要求的主要原因有哪些？

 

a. 擦拭溶劑選擇不合適

 

b. 人員的擦拭力度（均勻用力）、擦拭速度（要快，防止溶劑揮發(fā)）影響

 

c. 擦拭路徑（要在涂布的10*10 cm2區(qū)域內(nèi)）

 

d. 棉簽與板的接觸角度太大，導(dǎo)致接觸面積太小

 

e. 其它

 

以上為清潔分析方法驗(yàn)證擦拭回收試驗(yàn)中常見(jiàn)的疑問(wèn)和解答。因指導(dǎo)原則、指南等均僅說(shuō)了要進(jìn)行驗(yàn)證以及擦拭回收試驗(yàn)，或者有一些概括性的描述，具體如何合理的做，是沒(méi)有具體規(guī)定或者描述的。所以只有基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的基礎(chǔ)上合理的進(jìn)行驗(yàn)證。

 

最后，給大家分享一下在驗(yàn)證文件中如何專業(yè)、合理的描述棉簽供試品處理方法的示例。

棉簽供試品處理方法
供試品溶液	精密量取1ml無(wú)水乙醇（擦拭溶劑，一定要與取樣溶劑相同，才能有效模擬取樣效果）至25ml具塞試管中，取一支空白棉簽，捻住棉簽桿（注意不要接觸棉簽頭的無(wú)紡布部分），將棉簽用試管里的溶劑充分潤(rùn)濕并在管壁輕輕瀝干多余溶劑（保持棉簽濕潤(rùn)），使棉簽充分接觸設(shè)備取樣點(diǎn)表面，在取樣位置上10×10cm2的范圍內(nèi)進(jìn)行劃線（見(jiàn)下圖1），先用棉簽的一面做平行劃線，再以另一面垂直于原方向做平行劃線，然后將棉簽無(wú)紡布一端插入具塞試管口中，用剪刀剪掉手捻過(guò)的棉簽桿部分后丟棄，在具塞試管中加入稀釋劑9ml（稀釋劑可以與擦拭溶劑相同，也可以不同），加塞后振搖，超聲10分鐘，放冷至室溫，即得。    圖1 棉簽擦拭示意圖

 

參考文獻(xiàn)：

藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南

ICH Q3C （R6）殘留溶劑指導(dǎo)原則