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前言：JAK-STAT通路在自身免疫性疾病和炎癥性疾病的發(fā)病機制中起到關(guān)鍵作用，靶向該通路已在牛皮癬、炎癥性腸病、紅斑狼瘡等疾病的治療中取得重要進展。靶向JAK的藥物研究非常成功，目前FDA已經(jīng)批準了5個JAK抑制劑上市。Tyk2作為JAK家族成員，參與了IFN-α、IL-6、IL-10和IL-12信號傳導(dǎo)。目前的研究已經(jīng)證實靶向抑制Tyk2-STAT通路是自身免疫性疾病治療的有效策略。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

上圖所示的BMS-986165（6）是百時美施貴寶公司開發(fā)的Tyk2 JH2結(jié)構(gòu)域抑制劑，目前處于銀屑病治療臨床III期的研究。近日，該公司在J. Med. Chem.（DOI: 10.1021/acs.jmedchem.0c01698）報道了基于BMS-986165發(fā)現(xiàn)新的臨床I期候選藥物BMS-986202（7）的文章，該文章整體呈現(xiàn)了一個成功的Me-too藥物研發(fā)案例。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

基于臨床分子BMS-986165（6）的研究結(jié)果，該項目首先進行了進一步構(gòu)效關(guān)系的研究。首先考慮的是將臨床分子6的三氮五元環(huán)優(yōu)化為六元氮雜環(huán)。如上圖所示，通過化合物8-12的優(yōu)化，研究人員發(fā)現(xiàn)化合物11和12的活性僅有微弱的下降，并通過肝微粒體評價發(fā)現(xiàn)化合物12表現(xiàn)出比較好的穩(wěn)定性。這表明化合物12的骨架可以作為新起點進一步優(yōu)化，但是化合物12溶解性極差，pH 6.5條件下溶解度<1 μg/mL。 

（圖片來源：J. Med. Chem.）

晶體結(jié)構(gòu)解析發(fā)現(xiàn)化合物12的末端雜環(huán)對位還有一個疏水空腔，并發(fā)現(xiàn)對位C原子離Thr599的羥基約為5埃，通過在該位置引入氫鍵受體基團有望能與該殘基形成氫鍵相互作用。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

如上圖，在4”和5”位引入甲基、F原子、甲氧基等較小基團時，化合物的抑制活性有輕微的下滑；引入潛在的氫鍵受體基團（化合物18和19）后活性顯著提高，但是化合物18和19的透膜能力卻又顯著降低。

針對化合物18、19透膜能力差的問題，本項目具體提出了幾個優(yōu)化策略：第一、直接增加取代基團的親脂性（化合物20和21），但是其透膜能力并未提升；第二、在骨架其他位置引入F原子增加親脂性（化合物22和23），但仍未提升其透膜能力；第三、優(yōu)化骨架上的雜環(huán)，改變雜環(huán)的N位置和數(shù)量（化合物24-29），其中化合物24-27、29相較于18和19的透膜能力有了明顯的提高。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

通過化合物29與蛋白的共晶結(jié)構(gòu)可以看到，新引入的酰胺取代基的羰基與Thr599形成了氫鍵相互作用，這與最初的設(shè)計想法一致。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

除此之外，研究人員基于第一輪結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得的化合物12進行了上圖所示的優(yōu)化，將骨架中的噠嗪優(yōu)化為吡啶，再對頂端雜環(huán)的對位進行取代以占據(jù)朝向Thr599殘基的疏水空腔，由此發(fā)現(xiàn)了化合物7（BMS-986202），其具有均衡的活性、水溶性、滲透性。經(jīng)過進一步的藥代性質(zhì)評價，研究人員發(fā)現(xiàn)化合物7具有最優(yōu)的藥代性質(zhì)，口服生物利用度極好。

（圖片來源：J. Med. Chem.）

研究人員通過IL-12/IL-18誘導(dǎo)小鼠干擾素產(chǎn)生的體內(nèi)模型、IL-23誘導(dǎo)的皮膚炎癥模型、結(jié)腸炎模型系統(tǒng)評價了化合物7（BMS-986202）的體內(nèi)活性，發(fā)現(xiàn)其均表現(xiàn)出顯著的體內(nèi)活性。

總結(jié)：本文從已有的臨床分子出發(fā)，經(jīng)過精細化的結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)了綜合性質(zhì)優(yōu)良的新候選分子BMS-986202。本文可以學(xué)習(xí)的重點：1、在優(yōu)化透膜能力使用的改構(gòu)策略；2、基于結(jié)構(gòu)去設(shè)計新的氫鍵相互作用。