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摘  要

國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)針對(duì)仿制藥臨床試驗(yàn)出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)原則，特別是對(duì)生物等效性研究和生物類似藥研究的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)有著不同的要求。本文通過對(duì)等效性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行匯總分析，以期為國內(nèi)仿制藥的研發(fā)提供參考與指導(dǎo)。

關(guān)鍵詞：生物等效性；生物類似藥；臨床等效性；監(jiān)管；標(biāo)準(zhǔn)

等效性臨床試驗(yàn)在藥物研發(fā)過程中發(fā)揮著重要的作用。如化學(xué)藥品仿制藥的上市申請(qǐng)需要與原研藥進(jìn)行生物等效性（biological equivalence，BE）試驗(yàn)，驗(yàn)證其與原研藥的生物等效性；藥物的某些變更也可能需要通過生物等效性試驗(yàn)驗(yàn)證其變更前后的生物等效性；甚至有些仿制藥還需要經(jīng)過Ⅲ期確證性的臨床等效性試驗(yàn)，證明其與原研藥之間存在臨床等效性，才被準(zhǔn)予遞交上市申請(qǐng)。生物類似藥為治療用生物制品的仿制藥，其上市通常需要經(jīng)過臨床藥理學(xué)比對(duì)研究和臨床有效性比對(duì)研究，而這些比對(duì)性研究通常也采用的是等效性設(shè)計(jì)。

隨著化學(xué)藥品仿制藥和生物類似藥在醫(yī)藥市場(chǎng)的蓬勃發(fā)展， 國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)原則， 規(guī)范藥物的研發(fā)及其相關(guān)的臨床研究。本文主要通過分析國家藥品監(jiān)督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）、美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration, FDA）、歐洲藥品管理局（European Medicines Agency，EMA）和日本藥品及醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)（Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PMDA） 發(fā)布的關(guān)于生物等效性研究和生物類似藥研究指導(dǎo)原則， 特別是對(duì)等效性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了研究，以期為我國仿制藥研發(fā)提供參考和指導(dǎo)。

一、生物等效性試驗(yàn)

生物等效性定義為在相似的試驗(yàn)條件下單次或多次給予相同劑量的試驗(yàn)藥物后，受試制劑的藥物吸收速度和吸收程度與參比制劑的差異在可接受范圍內(nèi)[1]。目前最常用的是以藥動(dòng)學(xué)（PK）參數(shù)[ 如藥物濃度- 時(shí)間曲線下面積（AUC）、最大血藥濃度（Cmax）]作為終點(diǎn)指標(biāo)，評(píng)價(jià)受試制劑釋放并被吸收進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的速度和程度，是否滿足預(yù)先設(shè)定的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。

國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)通常推薦使用平均生物等效性（average bioequivalence，ABE） 方法進(jìn)行生物等效性研究。ABE 是采用雙單側(cè)檢驗(yàn)法檢驗(yàn)試驗(yàn)藥物和參比制劑的平均藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異，若設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤為0.05，則等價(jià)于藥動(dòng)學(xué)參數(shù)差異的雙側(cè)90% 置信區(qū)間（90% CI）[2]。各監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)等效性判定標(biāo)準(zhǔn)基本相同， 僅某些細(xì)節(jié)要求有所不同（ 表1）。NMPA 要求受試制劑和參比制劑的幾何均數(shù)比的90% CI 在80.00%~125.00% 范圍內(nèi)。PMDA 對(duì)于仿制藥人體生物等效性試驗(yàn)的要求見圖1[3]。對(duì)于高變異藥物，即1 個(gè)或多個(gè)PK參數(shù)的個(gè)體內(nèi)變異系數(shù)（within-subject coefficient of variation,CVw%）≥ 30% 的藥物，可采用ABE 方法或者參比制劑標(biāo)度的平均生物等效性（reference-scaled average bioequivalence, RSABE）方法進(jìn)行評(píng)價(jià)[4]。采用ABE 方法評(píng)價(jià)時(shí)， 應(yīng)以受試制劑和參比制劑的主要PK 參數(shù)（AUC 和Cmax）的幾何均值比的90% CI 在80.00%~125.00% 范圍內(nèi)為等效判定標(biāo)準(zhǔn)。采用RSABE 方法時(shí)，需采用重復(fù)交叉設(shè)計(jì)，要求-θS2WR的單側(cè)95% CI 上限≤ 0。分別代表受試制劑和參比制劑PK 自然對(duì)數(shù)變化后的總體均數(shù)；S2WR 為參比制劑個(gè)體內(nèi)變異；θ 為（ln 1.25 /σw0）2，σw0 為法規(guī)限度，一般規(guī)定為0.25，對(duì)應(yīng)參比制劑個(gè)體內(nèi)方差為0.252。同時(shí)， 制劑間主要PK 參數(shù)的幾何均值比的點(diǎn)估計(jì)值需落在80.00%~125.00% 范圍內(nèi)。當(dāng)個(gè)體內(nèi)變異較小時(shí)，F(xiàn)DA 與NMPA的要求一致[5]。EMA 定義CVw% ＞30% 的藥物為高變異藥物， 推薦采用放寬等效限度的平均生物等效性（average bioequivalence with expanding limits，ABEL）方法，將等效性判定標(biāo)準(zhǔn)放寬至exp（±k •SWR）。其中，k 校正因子規(guī)定為0.760，以保證SWR =0.294（ 即CVw% = 30%） 時(shí)等效性界值在80.00%~125.00% ；若CVw% ≥ 50% ， 則等效性判定標(biāo)準(zhǔn)放寬至69.84%~143.19%[6]。國內(nèi)外監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)不同個(gè)體內(nèi)變異生物等效性判定標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行比較（圖2）。窄治療指數(shù)（narrow therapeutic index，NTI）藥物或窄治療窗藥物一般是指劑量或血藥濃度的微小變化，即可能導(dǎo)致治療失敗和/ 或嚴(yán)重不良反應(yīng)，進(jìn)而危及生命，導(dǎo)致永久或嚴(yán)重的殘疾或功能喪失的藥物。窄治療窗藥物根據(jù)參比制劑CVw% 的特點(diǎn)應(yīng)適當(dāng)收緊等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。FDA 要求當(dāng)參比制劑CVw% ＜ 21%時(shí)，成比例地縮窄90% CI。個(gè)體內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差比值（σWT/σWR）的90% CI上限≤ 2.5。FDA 與NMPA 的要求一致。EMA 要求90% CI 在90.00%~111.11% 內(nèi)。雖然等效性判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)不同藥物的特點(diǎn)有所不同，但其中心思想仍為保證仿制藥與參比制劑的生物等效性。

二、生物類似藥研究

生物藥多由生物活體產(chǎn)生，其相對(duì)分子質(zhì)量大、藥物結(jié)構(gòu)復(fù)雜，對(duì)生產(chǎn)工藝依賴性較大，難以被精確仿制。生物類似藥作為生物藥的仿制藥，是指在質(zhì)量、安全性和有效性方面與已獲準(zhǔn)注冊(cè)的參照藥具有相似性的治療用生物制品[8]。近年來隨著生物類似藥井噴式的發(fā)展，以及由于生物類似藥的特殊性，各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)出臺(tái)了相關(guān)指導(dǎo)原則，用于指導(dǎo)生物類似藥的研發(fā)與評(píng)價(jià)，并且基本均要求制藥企業(yè)在生物類似藥遞交上市申請(qǐng)前需要先進(jìn)行Ⅰ期臨床藥理學(xué)比對(duì)研究和Ⅲ期確證的臨床等效性試驗(yàn)。其中，臨床藥理學(xué)比對(duì)研究的統(tǒng)計(jì)學(xué)評(píng)價(jià)與生物等效性試驗(yàn)的要求基本相同。

2015 年FDA 出臺(tái)的《證明與參照藥具有生物相似性的科學(xué)考慮》（Scientific Considerationsin Demonstrating Biosimilarity to aReference Product）[9] 的指導(dǎo)原則，推薦等效性試驗(yàn)作為臨床試驗(yàn)或者研究驗(yàn)證其生物類似性。FDA于2016 年制定發(fā)布了《供證明與參照藥具有生物相似性的臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)》（Clinical Pharmacology Data to Support a Demonstration of Biosimilarity to a Reference Product）[10] 的指導(dǎo)原則， 明確給出了生物類似藥與參照藥PK/藥效學(xué)（PD） 相似的可接受標(biāo)準(zhǔn)。即采用雙單側(cè)檢驗(yàn)，設(shè)定Ⅰ類錯(cuò)誤為0.05，計(jì)算生物類似藥與參照藥相應(yīng)指標(biāo)的幾何均數(shù)比研究結(jié)果的90% CI，可接受范圍在80.00%~125.00% ；若申辦方提出其他可接受范圍，需要證明其合理性。EMA 指出，對(duì)于主要的PK 評(píng)價(jià)指標(biāo)，任何比傳統(tǒng)等效性判定標(biāo)準(zhǔn)80.00%~125.00%范圍更寬的標(biāo)準(zhǔn)需要驗(yàn)證其合理性，次要指標(biāo)不需要定義可接受范圍[11]。2015 年，PMDA 在生物類似藥的第三版問答文件中明確PK 對(duì)數(shù)均值差的雙側(cè)90%CI 落在log0.80~log1.25 的范圍時(shí)為等效[12]。NMPA 未推薦PK/PD 相似的可接受標(biāo)準(zhǔn)， 但通常在審評(píng)時(shí)參考90% CI 在80.00%~125.00% 范圍內(nèi)；同時(shí)指出對(duì)于PK 比對(duì)試驗(yàn)研究，通常采用等效性設(shè)計(jì)研究吸收率、生物利用度的相似性，應(yīng)預(yù)先設(shè)定等效性界值并論證其合理性，應(yīng)對(duì)消除特征（如清除率、消除半衰期）進(jìn)行分析[8]。

生物類似藥研究需要考慮證據(jù)鏈的完備性，因此在滿足PK的相似性要求之后，還需進(jìn)行生物類似藥的臨床有效性比對(duì)研究。對(duì)于生物類似藥的臨床有效性比對(duì)研究，F(xiàn)DA、EMA、PMDA 和NMPA 均推薦采用等效性設(shè)計(jì)，需預(yù)先設(shè)定等效界值。FDA 對(duì)于臨床有效性比對(duì)研究的Ⅰ類錯(cuò)誤率要求在0.05（ 相當(dāng)于雙單側(cè)90% CI）；EMA 和PMDA 為0.025（相當(dāng)于雙單側(cè)95% CI）；NMPA沒有進(jìn)行統(tǒng)一的規(guī)定，Ⅰ類錯(cuò)誤率均有設(shè)定為0.05 和0.025 的情況，主要是綜合考慮生物類似藥的整體證據(jù)鏈的結(jié)果，包括藥學(xué)結(jié)構(gòu)、非臨床研究、臨床藥理學(xué)研究和臨床比對(duì)研究。

三、小  結(jié)

生物等效性研究和生物類似藥研究基本上都要求試驗(yàn)藥物與參照藥具有等效性，并且對(duì)臨床藥理學(xué)數(shù)據(jù)提出了相似的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。雖然各國監(jiān)管機(jī)構(gòu)對(duì)這2 個(gè)領(lǐng)域的藥物研發(fā)和研究的等效性判定均給予了較多關(guān)注， 即指導(dǎo)相關(guān)藥品的上市申請(qǐng)，但仍存在著諸多問題：如在高變異藥物的生物等效性評(píng)價(jià)中，RSABE 和ABEL 方法及其判定標(biāo)準(zhǔn)已廣泛應(yīng)用，但有不少研究指出這2 種方法均會(huì)導(dǎo)致Ⅰ類錯(cuò)誤膨脹[13-15] ；如生物類似藥的臨床藥理學(xué)評(píng)價(jià)與生物等效性有眾多相似的標(biāo)準(zhǔn)，但隨著生物類似藥臨床研究評(píng)價(jià)體系的不斷完善，也將有更加完善的等效性判定標(biāo)準(zhǔn)。另外，生物類似藥的臨床有效性和安全性研究除了推薦采用等效性設(shè)計(jì)，也可考慮非劣效設(shè)計(jì)[16-17]，但在考慮采用非劣效設(shè)計(jì)之前，建議與監(jiān)管機(jī)構(gòu)進(jìn)行溝通確認(rèn)。