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在工藝放大過程中遇到的很多“意外”，都是可以預測的，如果小試時能多注意一些細節(jié)，做一些簡單的實驗，收集一些數(shù)據(jù)，對以后的工藝放大會有很大幫助。

 

試驗采用的玻璃燒瓶，一般不會有腐蝕問題（玻璃不耐氫氟酸和可能分解產(chǎn)生氟的化合物、熱的濃堿）。但生產(chǎn)中物料和材質(zhì)的相容性是必須考慮的，這也是GMP對設備選型的要求。如果小試時能考慮做一下材質(zhì)的腐蝕試驗（在反應體系中加入不銹鋼或其它材質(zhì)試片）就會節(jié)省以后設備選型時的時間。簡單測量一下濾餅的堆密度，有利于今后生產(chǎn)中對于產(chǎn)品濾餅體積的估算和設備選型，過濾的速度和過濾面積、濾餅的厚度都有一定關系。

 

工藝放大中的常見問題

 

工藝放大中最常見的問題是反應選擇性改變，這會影響到產(chǎn)品的產(chǎn)率和純度，這主要是小試的混合效果和生產(chǎn)不一致。如果在小試已經(jīng)評估過轉(zhuǎn)速的影響，在出現(xiàn)問題時，就會快速找到原因，中試車間的反應釜都配有變頻調(diào)速，可以進行適當?shù)恼{(diào)整以確定合適的轉(zhuǎn)速。

 

在放大中出現(xiàn)新的晶型也是常見的。

 

放大中，產(chǎn)品的分離也會出現(xiàn)問題，生產(chǎn)中對于濾餅的洗滌效果達不到小試的水平，雜質(zhì)不能完全洗去。帶攪拌的過濾洗滌干燥三合一設備，在某些工藝條件下可以代替離心機，使用三合一設備可以過濾后直接加入溶劑洗滌和打漿，洗滌效果要比離心機好。

 

產(chǎn)生放大問題的另一原因是生產(chǎn)操作時間的影響，小試有必要進行時間延長對產(chǎn)品影響的實驗。在實際生產(chǎn)中，由于蒸餾時間的延長，導致產(chǎn)物分解，發(fā)生副反應的情況出現(xiàn)多次。

 

放大問題產(chǎn)生的原因，對于反應機理不理解，結(jié)晶和混合是最常見的三種原因。在下文中我們可以看到雖然有很多問題是和混合和傳熱有關，但根本在于對于化學的理解，除了主反應，還會有什么副反應發(fā)生？什么條件下會促進副反應的發(fā)生？放大中什么會改變？這些改變對反應選擇性會有什么影響？在生產(chǎn)實際中，目前反應釜的傳熱條件基本無法改變（可以通過控制加熱、冷卻介質(zhì)和釜內(nèi)體系的溫差，加熱/冷卻的速度來減少局部過冷/熱），混合可以通過轉(zhuǎn)速和槳型的選擇加以改善。

 

建立工藝放大體系關鍵點

 

1、工藝放大中的團隊合作

 

只有不同專業(yè)人員的緊密合作，才能得到穩(wěn)定、可放大的工藝?；瘜W家對于各種變量對于產(chǎn)品質(zhì)量的影響有著深刻的理解。工藝工程師對于什么樣的操作在生產(chǎn)中是不可行的或不安全的有更好的認識。同時、如前文所述，有很多測試是化學家在工藝發(fā)展的早期就可以完成的。比如干燥、蒸餾的實驗，記錄一下物系的壓力、密度等物理參數(shù)。

 

2、工藝發(fā)展和操作的原則

 

無論公司的大小，都需要制定一些基本的規(guī)則保證小試工藝安全的轉(zhuǎn)移至公斤實驗室和中試車間。建立清晰、嚴格的規(guī)程和需要小試提供的文件資料，頂住壓力，即使在有時限要求的情況下，依然嚴格執(zhí)行。這些資料包括生產(chǎn)操作規(guī)程，并且有按此操作規(guī)程進行的三批小試試驗，至少一批采用和生產(chǎn)相同規(guī)格的原料。清洗驗證方案，避免交叉污染的可能。工藝安全分析資料。雖然上述要求會影響“效率”，但在嚴格執(zhí)行下，多年來沒有出現(xiàn)過嚴重的事故和放大失敗的批次。

 

3、工藝試驗設備臺帳

 

建立公斤實驗室和中試車間主要設備（反應釜、過濾器、干燥器、泵等）的操作和維護日志。包括批記錄、清洗記錄、驗證記錄和其它維護記錄。

 

4、樣品數(shù)據(jù)庫

 

建立樣品數(shù)據(jù)庫，收集整理每一個樣品（產(chǎn)品、濕濾餅，蒸餾液，工藝副產(chǎn)物）數(shù)據(jù)。包括生產(chǎn)批號、采集時間、分析結(jié)果等。這些數(shù)據(jù)具有重要參考價值，收集整理可以保證數(shù)據(jù)不遺失。為了研究和法規(guī)的原因，常需要對這些樣品再次分析確定，同時可以進行質(zhì)量恒算。

 

5、樣品保存

 

隨著樣品數(shù)據(jù)庫建立，需要設立專門的樣品室保存樣品，注意干燥、避光、低溫。重要的是建立一個體系，便于需要時可以快速找到需要的樣品。

 

6、固定工藝

 

在試產(chǎn)前確定和解決相關問題。在放大前的最后時刻變更工藝是危險的?？赡軐е乱馔夂桶踩珕栴}。

 

7、工藝風險評估（hazop分析）

 

在新工藝試產(chǎn)前要進行風險評估。應有不同部門人員組成評估組，對于整個工藝安全和預防措施進行詳細審核。沒有100%安全的工藝，但根據(jù)評估結(jié)果就可以采用相應的措施，避免或者減少安全事故。

 

8、 確定反應能量

 

對于放熱反應的危害認識不足或沒有辨識，這可能是造成重大傷害和事故的主要原因。生產(chǎn)中反應釜單位體積的傳熱面積遠小于小試燒瓶。500ml燒瓶的傳熱面積大約為0.02㎡，而4000L的反應釜只有10.7㎡傳熱面積。

 

因此安全的放大反應需要進行量熱或類似的實驗。對于這方面的工作，正逐漸引起我們的重視。雖然沒有發(fā)生過嚴重的事故，但生產(chǎn)中的沖料時有發(fā)生。在小試階段要避免采用含有高能官能團的化合物（如含有多個胺基的化合物，四氮唑、水合肼），可能產(chǎn)生自由基的反應和產(chǎn)生氣體的反應要有足夠的重視，并在工藝轉(zhuǎn)移時描述清楚。

 

9、建立生產(chǎn)操作規(guī)程

 

生產(chǎn)操作規(guī)程的重要性無需多說，重要的是保證規(guī)程的時效，盡量減少文字錯誤。利用文檔編輯時使用“復制—粘貼”在帶來便利的同時，也會導致無意間的錯誤。這也是小試按照工藝規(guī)程重復實驗的重要性。

 

10、原材料控管

 

實驗采用工業(yè)級原料，在擴產(chǎn)前對所有原料進行小試實驗。這樣如果放大不成功，可以直接消除原材料的原因。除了原料的化學純度，物性對于反應也會有影響，比如固體物料的顆粒度。

 

11、把握積累工藝數(shù)據(jù)機會

 

為了準備中試生產(chǎn)需要大量的勞動、時間和金錢。然而很多時候，僅有有限的數(shù)據(jù)被收集。這就是為什么要盡可能利用每批生產(chǎn)機會去學習的重要性。一個詳細的取樣和分析計劃可以幫助完成質(zhì)量平衡計算，辨識沒有預期的副產(chǎn)物和解決其它可能產(chǎn)生的放大問題。每一股工藝物流（包括廢棄物）都要稱量、取樣。沒有其它機會能象中試這樣收集這么多的數(shù)據(jù)！

 

所有的觀察現(xiàn)象都應記錄，分離的中間體和樣品應該留樣備用。要利用機會收集盡可能多的放大數(shù)據(jù)并對生產(chǎn)進行詳細的總結(jié)分析形成報告以備將來參考。在生產(chǎn)轉(zhuǎn)移時需要進行驗證，在此之前需要進行試產(chǎn)熟悉工藝，確定工藝規(guī)程和操作規(guī)程，如果試產(chǎn)順利，驗證的時間也會縮短。而試產(chǎn)的順利取決于前期的小試研發(fā)、中試階段對于工藝問題研究的深入程度。

 

工藝放大總結(jié)

 

在工藝放大的過程中，嚴格遵守在小試過程中所形成的工藝流程，不隨意更改；嚴謹記錄工藝放大過程中實現(xiàn)現(xiàn)象、工藝參數(shù)，形成重要的原始資料。工藝放大過程中，經(jīng)驗是很重要的，也有很多優(yōu)秀的參考文獻值得學習和采用。