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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-02-09 08:41
仿制藥在各國政府的大力推動(dòng)下蓬勃發(fā)展。特別是近年來，諸多“重磅炸彈”級(jí)品牌藥專利的集中到期，加劇了國際仿制藥市場特別是美國等主流市場的競爭，更是成為我國醫(yī)藥企業(yè)培育出口新優(yōu)勢的難得契機(jī)。為降低藥品市場價(jià)格，使需求人群能夠更容易、更便利地獲得急需的各種藥品，各國政府積極鼓勵(lì)仿制藥企業(yè)對(duì)品牌藥進(jìn)行仿制。美國政府設(shè)立了專利挑戰(zhàn)機(jī)制和嚴(yán)格而精巧的仿制藥審批制度，即簡明新藥申請(qǐng)(abbrevitive new drug application，ANDA)。中國政府推薦優(yōu)先審評(píng)同時(shí)申報(bào)中美的仿制藥和／或采購進(jìn)行可專利挑戰(zhàn)的仿制藥。
對(duì)于一個(gè)藥物來說，專利申請(qǐng)的數(shù)量往往非常巨大，既包括核心專利，通常為化合物專利，也包括外圍專利，如晶型、制劑、工藝專利等；各專利的關(guān)系錯(cuò)綜復(fù)雜，而且一篇專利往往在多國申請(qǐng)，各個(gè)國家針對(duì)相同專利的權(quán)利要求范圍以及法律狀態(tài)各異，這就進(jìn)一步增加了專利情況的復(fù)雜性。即使核心專利已經(jīng)過期，但大量外圍專利仍然處于有效狀態(tài)，繼續(xù)阻礙仿制藥廠家的仿制藥品上市，仿制藥廠家仍然難以無風(fēng)險(xiǎn)地提早上市產(chǎn)品。
1.1 仿制藥開發(fā)的專利挑戰(zhàn)機(jī)制
醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)是我國培育戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)的重點(diǎn)領(lǐng)域，極具發(fā)展?jié)摿?。近年來，不少有遠(yuǎn)見的藥企選擇開發(fā)歐美仿制藥，尤其是開發(fā)美國市場的第一家仿制藥(首仿藥)。提到美國首仿藥，就不可避免地要探討其與美國《藥品價(jià)格競爭和專利期延長法》(也稱“Hatch-waxman法案”)的關(guān)系。美國的《藥品價(jià)格競爭和專利期延長法》明確規(guī)定，ANDA申請(qǐng)者可以通過發(fā)起專利挑戰(zhàn)，謀求獲得更有利“席位和收益”：第一家提交ANDA申請(qǐng)且挑戰(zhàn)專利的公司，可獲得相對(duì)優(yōu)先的審評(píng)席位和有可能獲得市場專賣權(quán)；其中的挑戰(zhàn)專利即為在新藥獲批后的第5年的d1遞交ANDA申請(qǐng)，同時(shí)根據(jù)橙皮書(orange book，OB)中列出的藥品的相關(guān)專利，采取第四段聲明——聲明相關(guān)專利無效或者不侵犯相關(guān)專利(即通常所述的PIV聲明)。在美國，一方面新藥擁有者可以獲得由于FDA審批耽誤時(shí)間的補(bǔ)償；另一方面，為了激勵(lì)仿制藥的開發(fā)，規(guī)定如果第一家仿制藥廠商(即首仿藥申請(qǐng)者)能夠采用第四段聲明挑戰(zhàn)專利并且成功，則可以獲得180d的市場專賣權(quán)，而不挑戰(zhàn)專利的ANDA申請(qǐng)人，不能在新藥獲批后的第5年d1遞交ANDA申請(qǐng)，而是需要在新藥獲批5年后才能遞交ANDA申請(qǐng)。專賣權(quán)過后，其他仿制藥才可以上市銷售。
1.2 中國藥企仿制藥專利挑戰(zhàn)現(xiàn)狀
從國際經(jīng)驗(yàn)來看，仿制藥企業(yè)通過首仿專利挑戰(zhàn)取得藥物上市，不僅為企業(yè)贏得了巨額利潤，也通過技術(shù)和資金的積累，為企業(yè)下一步新藥研發(fā)創(chuàng)新提供了重要支撐。因此，在當(dāng)今醫(yī)藥市場多方博弈的競爭格局中，我國醫(yī)藥企業(yè)在美國提交ANDA申請(qǐng)，開展仿制藥專利挑戰(zhàn)，爭取180 d獨(dú)占期，不僅能夠以相對(duì)較小的成本賺取比普通仿制藥以及國內(nèi)仿制藥品更高額的利潤回報(bào)，獲得與輝瑞公司、默克公司、梯瓦公司等跨國藥業(yè)巨頭競爭的主動(dòng)權(quán)，更能夠迅速提升我國醫(yī)藥企業(yè)的綜合實(shí)力，從而實(shí)現(xiàn)我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的全面調(diào)整。
目前，醫(yī)藥市場較為成熟的區(qū)域主要集中在美國和歐盟，使之成為全球仿制藥廠商競爭角逐之地。然而早期，國內(nèi)仿制藥企大多因認(rèn)證缺失、不熟悉法規(guī)、專利意識(shí)和戰(zhàn)略不成熟等，未能早早抓住這場首仿爭奪戰(zhàn)中的機(jī)遇，因而無法贏得這場競爭潮帶來的市場紅利。如輝瑞公司研發(fā)的降血脂藥物立普妥(1iptor，通用名：阿托伐他汀)是醫(yī)藥史上第一個(gè)突破千億美元大關(guān)的重磅炸彈藥物，該藥品專利于2011年11月在美國失效。而針對(duì)其ANDA申請(qǐng)和專利挑戰(zhàn)早在2003年以后便拉開了帷幕，當(dāng)立普妥的首仿競爭在美國如火如茶進(jìn)行的時(shí)候，國內(nèi)企業(yè)卻由于各種障礙被阻擋在游戲的門檻之外，只好眼睜睜地看著這場高回報(bào)的競爭失之交臂，實(shí)為可惜。
近年來，中國藥企把握全球大量創(chuàng)新藥專利到期高峰到來的戰(zhàn)略機(jī)遇，將眼光盯上國際市場，然而，僅個(gè)別中國藥企能在國際市場中分得一杯羹。2011年，江蘇恒瑞藥業(yè)挑戰(zhàn)艾普昔布美國首仿專利成功，最終取得FDA批準(zhǔn)并上市，這是國內(nèi)首例成功挑戰(zhàn)美國專利并贏得創(chuàng)新藥注射劑艾普昔布首仿的ANDA申請(qǐng)新藥，也開創(chuàng)了仿制藥企通過專利挑戰(zhàn)獲取首仿打入美國市場的先河。
中國藥企進(jìn)行美國仿制藥特別是首仿藥申報(bào)，還是相對(duì)新的方式，且首仿藥存在較高的經(jīng)濟(jì)利益預(yù)期，是值得中國藥企開展的申報(bào)方式，同時(shí)也需要企業(yè)提早進(jìn)行準(zhǔn)備，包括專利評(píng)估、分析、專利策略準(zhǔn)備、技術(shù)準(zhǔn)備等。
1.3 仿制藥開發(fā)的專利策略
一種藥品要上市，往往涉及多個(gè)方面，包括活性物質(zhì)本身(即化合物)、化合物的制備方法、化合物的檢測方法、化合物的晶型形式、藥品的處方(即組合物)、藥品的制備方法、藥品的使用方法(即適應(yīng)證)用途等；新藥原研企業(yè)往往為其品牌藥申請(qǐng)多個(gè)專利，將其重重保護(hù)起來。我們通常將藥品中活性成分的化合物專利稱為基礎(chǔ)專利(核心專利)，從屬專利(外圍專利)則包括藥品活性成分的異構(gòu)體、晶型、鹽類、制備方法、制劑處方、新的適應(yīng)證等，甚至可能涉及特定藥物制劑形式，如特定結(jié)構(gòu)形式的膠囊、異形片和不同的劑量等。
FDA的橙皮書所列藥品專利即OB專利信息對(duì)于仿制藥開發(fā)尤為關(guān)鍵?；A(chǔ)專利到期日往往較早，因而也通常視為該藥品專利到期日，而從屬專利到期時(shí)間則相對(duì)較晚，有時(shí)可相差十多年。因此，在基礎(chǔ)專利到期較早，技術(shù)壁壘較高的情況下，企業(yè)通常優(yōu)先考慮從到期較晚、易于攻破的從屬專利下手，其中主要涉及的有藥品活性物質(zhì)的晶型專利、藥品具體處方的制劑專利、藥品的用藥方法專利等。
晶型專利的主要特點(diǎn)有：①為物質(zhì)專利，能夠從實(shí)質(zhì)上保護(hù)藥品。②因原研企業(yè)的研發(fā)時(shí)間早，往往保護(hù)了有利晶型，專利壁壘較高。③專利保護(hù)的晶型往往是原研藥品使用的晶型，而為了規(guī)避專利而改變晶型將使仿制藥的生物等效風(fēng)險(xiǎn)增加，晶型專利能夠增加仿制藥開發(fā)難度。
鑒于仿制藥申報(bào)和藥品上市面臨的專利障礙和相關(guān)專利的特點(diǎn)，通常針對(duì)仿制藥廠商面臨的晶型專利、仿制藥開發(fā)的專利策略，可從以下幾個(gè)方向考慮。
改變晶型可以相應(yīng)改變晶型的結(jié)晶度、粒徑、溶出特性，進(jìn)而相應(yīng)改變制劑處方，在規(guī)避了晶型專利的同時(shí)可在一定程度或范圍內(nèi)避開制劑專利的障礙，并且同時(shí)形成自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)和產(chǎn)品競爭力。
其次，如果無法繞開專利保護(hù)晶型，則仿制藥廠商要上市藥物可能面臨一連串的專利侵權(quán)的風(fēng)險(xiǎn)；為了提交美國ANDA申請(qǐng)，需向FDA提交PIV聲明，隨后仿制藥企業(yè)將可能會(huì)面臨原研企業(yè)的訴訟，此策略耗時(shí)長、費(fèi)用高，如無充分把握，代價(jià)較高，這是許多國內(nèi)企業(yè)難以承受的。一旦訴訟失敗，那么仿制藥企業(yè)上市可能面臨原研公司侵權(quán)的起訴與賠償。同時(shí)，原研公司也可能會(huì)選擇與仿制藥企業(yè)達(dá)成協(xié)議的保守策略，以一種雙方利好的方式和解，近年來首仿專利挑戰(zhàn)以和解告終漸成趨勢。該策略是最復(fù)雜的，也是不確定性因素最高的。
如果以上方法均無法通過，那么仿制藥企業(yè)只有被動(dòng)等待專利過期，這是一個(gè)漫長的過程，仿制藥廠家將喪失這段時(shí)間上市盈利的大好機(jī)會(huì)，同時(shí)面臨后期更大的市場競爭，在此過程中不排除有其他仿制藥廠家挑戰(zhàn)專利成功，或許可以坐收漁利。
2、羅沙司他仿制藥開發(fā)專利分析
仿制藥廠商如何規(guī)避原研藥的晶型專利，是仿制藥開發(fā)者在研發(fā)之初就需要考慮的問題。本文通過研究羅沙司他(roxadustat)晶型專利規(guī)避方法，為仿制藥研發(fā)者在研發(fā)中如何規(guī)避晶型專利提供了一種思路。其化學(xué)名為[(4-羥基一1-甲基-7-苯氧基異喹啉-3-羰基)氨基]乙酸，結(jié)構(gòu)式見圖1。
羅沙司他是由美國菲布羅根公司(FibroGen)研發(fā)的一種缺氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶(HIF．PH)抑制劑，其作用機(jī)制是模擬缺氧狀態(tài)，抑制HIF被羥化降解，從而激活并穩(wěn)定HIF，誘導(dǎo)促紅細(xì)胞生成素產(chǎn)生，最終達(dá)到治療貧血的作用；其通過口服給藥，與傳統(tǒng)的輸血相比，具有更好的使用順應(yīng)性；其在2017年底被國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心形容為“與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢”的新藥，被列為優(yōu)先審評(píng)藥物，在2018年12月在中國獲得批準(zhǔn)上市，用于治療慢性腎病或終末期腎病導(dǎo)致的慢性貧血；其極可能成為一個(gè)重磅炸彈級(jí)藥物，其預(yù)測銷售額可為20億美元。
羅沙司他化合物于2004年12月16日在PCT申請(qǐng)W02004108681中公開，申請(qǐng)進(jìn)人了中美歐等，都保護(hù)了羅沙司他具體化合物及其鹽／酯等，是其基礎(chǔ)專利，到期時(shí)間至2024年6月。隨后，為了延長其藥品生命周期，在2013年原研公司申請(qǐng)了晶型專利W02014014834及其同族，分別在中美歐等國家／地區(qū)要求保護(hù)包括晶型A在內(nèi)的多種晶型和與多種氨基酸的鹽，此晶型專利可使其藥品的保護(hù)周期從2024年延伸至2033年。仿制藥企業(yè)若不能突破此專利的限制，將不能及早上市此產(chǎn)品。我們本著使仿制藥盡早上市又提升自身實(shí)力的目標(biāo)，對(duì)羅沙司他的中國專利規(guī)避方式方法、專利策略等進(jìn)行了分析、研究和嘗試。
2.1 羅沙司他的相關(guān)專利
全面分析羅沙司他的專利，發(fā)現(xiàn)其存在包括化合物、晶型、工藝、制劑等多篇專利，主要專利見表1。
可以看出，原研廠商對(duì)羅沙司他化合物的保護(hù)非常重視，也很全面，有3篇專利。因此要挑戰(zhàn)化合物專利即無效化合物專利，難度較大且費(fèi)用等成本也會(huì)較高。而其他專利申請(qǐng)時(shí)間較晚，到期時(shí)間也相應(yīng)較遲，要及早上市仿制藥，必須無效專利或者突破專利范圍，突破技術(shù)壁壘。根據(jù)藥品領(lǐng)域內(nèi)的已有經(jīng)驗(yàn)，突破晶型、工藝或制劑專利堡壘相對(duì)容易、成本相對(duì)較低且收益巨大。如果能夠突破晶型專利，則在其基礎(chǔ)上可以相對(duì)容易地突破工藝或制劑的專利限制。因此，突破其晶型專利對(duì)于仿制藥的提早上市有關(guān)鍵性影響。有鑒于此，全面、完整地分析晶型專利保護(hù)的情況，為制定專利策略和規(guī)避專利方法提供信息／支持和技術(shù)建議是非常有必要的。
2.2 晶型專利權(quán)范圍
分析原研Fibrogen公司在2012年7月16日遞交了優(yōu)先權(quán)申請(qǐng)，然后在2013年7月15日遞交了國際專利申請(qǐng)(PCT申請(qǐng))，依據(jù)PCT條約進(jìn)入中國，相當(dāng)于在2013年7月15日向中國遞交專利申請(qǐng)，并且在2016年8月獲得授權(quán)公告，其歐美同族也獲得了授權(quán)。同時(shí)，其還有一些同族申請(qǐng)?jiān)趯彶檫^程中，見表2。
根據(jù)各專利的授權(quán)內(nèi)容及同族專利申請(qǐng)要求保護(hù)的內(nèi)容可知，原研公司想要重點(diǎn)保護(hù)的晶型為晶型A，同時(shí)也要求保護(hù)其他多種晶型和多種鹽，包括氨基酸的鹽，這些保護(hù)在美國獲得了授權(quán)，且美國是既保護(hù)了晶型本身，又保護(hù)了晶型的組合物；在中國和歐洲目前授權(quán)的范圍是保護(hù)了晶型A的組合物，但實(shí)質(zhì)上仍然是對(duì)晶型的保護(hù)，因?yàn)闆]有關(guān)于組合物組分的其他任何限定，且原研公司仍然在遞交新的分案或繼續(xù)申請(qǐng)仍然要求保護(hù)晶型A等晶型本身。
2.3 晶型專利審查
對(duì)比文件分析對(duì)晶型專利無效可能性進(jìn)行分析，首先查閱和分析了其專利審查歷史文件。在中國和歐洲，審查時(shí)采用的對(duì)比文件基本相同，涉及對(duì)比文件D1(US 20040254215)，D2(CN 201310302822．0)，D3(WO 2013013609)，晶型A主要相關(guān)專利及有關(guān)信息見表3。
根據(jù)晶型專利申請(qǐng)的審查過程看，對(duì)于新穎性申請(qǐng)人很容易就克服，只要給出數(shù)據(jù)認(rèn)為與D1(US20040254215)中公開的化合物晶體形式不同即可克服；對(duì)于創(chuàng)造性質(zhì)疑，申請(qǐng)人認(rèn)為其晶型A具有較好的穩(wěn)定性等也就是說具有更好的性能而具有創(chuàng)造性，這一觀點(diǎn)也被審查員予以接受，且申請(qǐng)人還證明對(duì)比文件D3(w0 2013013609)公開的為錯(cuò)誤信息，實(shí)際上沒有公開羅沙司他晶型任何相關(guān)信息而對(duì)其申請(qǐng)的晶型的創(chuàng)造性無影響，也被審查員接受，最終獲得授權(quán)。從整個(gè)審查過程看，晶型A的創(chuàng)造性存在可爭議性，但仍然被答復(fù)通過。同時(shí)，根據(jù)審查過程中采用的對(duì)比文件看，對(duì)于羅沙司他晶型A，相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)較少，且還存在可能錯(cuò)誤的信息，對(duì)于要無效專利來說，是一種不利的現(xiàn)況。
2.4 其他有關(guān)專利分析
如前所述，羅沙司他除了存在晶型專利外，還存在制劑、工藝和使用方法等專利，其中，工藝、制劑和使用方法專利都直接或間接地與晶型相關(guān)，如使用不同晶型可因晶型不同存在不同性質(zhì)而采用不同處方，得到不同制劑產(chǎn)品，且晶型不同，則原料藥制備工藝需要調(diào)整，也會(huì)導(dǎo)致工藝可能與專利工藝不同；另外，原研公司保護(hù)的使用方法專利是與晶型相關(guān)。因此，如能夠規(guī)避晶型，則使用方法專利可相應(yīng)規(guī)避。此外，工藝專利和部分使用方法專利與晶型專利屬于同族專利同時(shí)到期；而制劑專利是更遲遞交的申請(qǐng)，目前還在審查過程中，若其授權(quán)則到期時(shí)間比晶型專利更遲，如不能規(guī)避只能進(jìn)行無效才能使仿制藥盡早上市，這樣對(duì)相關(guān)專利都進(jìn)行無效，將面臨較多的訴訟，較高的訴訟時(shí)間成本和費(fèi)用成本。
綜合上述分析和面臨的各種現(xiàn)況，重點(diǎn)考慮中國市場，同時(shí)需要兼顧美國等市場，結(jié)合申報(bào)法規(guī)，認(rèn)為對(duì)晶型專利采用開發(fā)新晶型以規(guī)避專利比較適宜，這樣將來在美國即會(huì)涉及第四段聲明，側(cè)重于不侵權(quán)，既有ANDA獲得市場獨(dú)占的資格，也可以避免更多的訴訟費(fèi)用等。
羅沙司他化合物專利到期相對(duì)較早，而其晶型專利到期相對(duì)較遲且與其他專利有較大關(guān)聯(lián)，規(guī)避晶型專利從而突破專利限制，有利于羅沙司他仿制藥的整體開發(fā)和各種成本控制，具有較高的實(shí)用性和可行性及經(jīng)濟(jì)價(jià)值預(yù)期。
3、羅沙司他晶型專利的規(guī)避方法
為了盡早上市仿制藥，降低風(fēng)險(xiǎn)和費(fèi)用成本等，綜合考慮后認(rèn)為開發(fā)新晶型是一種較好的選擇，于是進(jìn)行了新晶型的篩選研究工作。我們使用了多種方法，包括在多種溶劑中，不同條件下結(jié)晶，不同的滴加溶劑的方式，微波、超聲等多種條件下結(jié)晶，發(fā)現(xiàn)可以得到某些新晶型；但通過對(duì)新晶型的性質(zhì)研究發(fā)現(xiàn)，所得的新晶型更易轉(zhuǎn)變?yōu)榫虯，即篩選得到的新晶型不適于開發(fā)為制劑，不具有成藥性，此種方式不可行。因此，仍然需要篩選其他晶型或者采用其他方式開發(fā)可供使用的原料形式。
我們查閱藥品領(lǐng)域內(nèi)的專利、文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，關(guān)于復(fù)合物，固體分散體的專利申請(qǐng)很多，關(guān)于共晶的專利申請(qǐng)也有一部分，但相對(duì)其他類型顯得較少。由此產(chǎn)生一些想法，即是否可以開發(fā)共晶，既規(guī)避了專利又提升自我競爭力?而開發(fā)共晶是否可行和是否有法規(guī)支持，我們查閱了FDA的有關(guān)法規(guī)條款，發(fā)現(xiàn)FDA發(fā)布的《藥物共晶的監(jiān)管分類》修訂指南草案，提供了關(guān)于共晶固態(tài)形式的監(jiān)管分類等信息。FDA在指南中表示“共晶是由2種或更多不同分子，通常是藥物和共晶形成物在相同的晶格中組成的結(jié)晶物料。共晶可以根據(jù)需要用于增強(qiáng)藥品生物利用度和穩(wěn)定性，以及在藥品制造過程中提高API的可加工性能。其第二組分是非易失性。
根據(jù)美國安全物質(zhì)特別委員會(huì)數(shù)據(jù)庫(Selectcommittee on GRAs substances，sc0Gs)，結(jié)合FDA相關(guān)法規(guī)、指南，認(rèn)為可嘗試采用氨基酸和常用的食用酸物質(zhì)，糖類物質(zhì)、酰胺物質(zhì)等物質(zhì)作為共晶形成物。最終通過實(shí)驗(yàn)，我們獲得了多種共晶，也發(fā)現(xiàn)了穩(wěn)定存在的和溶解度比羅沙司他晶型A更好的共晶。溶解性較好，有利于藥品的溶出和體內(nèi)的生物利用度，意味著具有較好的制劑可行性。
通過對(duì)專利挑戰(zhàn)制度、羅沙司他藥物的專利布局情況、侵權(quán)和無效可能性等的全面分析，我們選擇了規(guī)避晶型專利的策略；而通過研究藥品專利文獻(xiàn)和FDA法規(guī)及安全物質(zhì)相關(guān)的數(shù)據(jù)庫，制定采用開發(fā)共晶的具體方式，最終結(jié)合實(shí)驗(yàn)，篩選尋找到具有較好穩(wěn)定性和較好溶解度性能的共晶，為制劑的開發(fā)提供了一種可能選擇。
4、結(jié)語
通過對(duì)羅沙司他相關(guān)專利的全面分析，綜合考慮專利、法規(guī)、市場、項(xiàng)目進(jìn)展預(yù)計(jì)等因素，制定了開發(fā)新晶型規(guī)避晶型專利及其相關(guān)專利的策略；采用以常用輔料，或者某些惰性物質(zhì)，或者某些具有保健作用的物質(zhì)，或營養(yǎng)助劑，或者具有某些輔助藥物作用的物質(zhì)為共晶形成物，與藥品的活性成分一起形成共晶的方式，篩選到穩(wěn)定性、溶解性比現(xiàn)有晶型更好的共晶這種非常規(guī)的新晶型，規(guī)避了晶型專利障礙；又能夠保證藥效，甚至可以提高藥效。這種策略和方法，突破了專利限制，提升了企業(yè)自身實(shí)力，提高了產(chǎn)品競爭力，可以獲得較好的市場價(jià)值，為規(guī)避專利和新晶型開發(fā)提供了一種新的思路和方法；但仍然存在一些疑問有待進(jìn)一步研究、解決。
羅沙司他與其他物質(zhì)的共晶體，作為藥物活性成分的一種形式，在已有的上市藥物中，暫未見類似情況，因此原料藥如何控制質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是未知的嘗試，還需要進(jìn)一步研究；共晶體藥物活性成分在藥品申請(qǐng)上市的行政法規(guī)審批中如何看待，仿制藥公司如何安排及安排哪些實(shí)驗(yàn)提供哪些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，如何撰寫申報(bào)資料滿足法規(guī)要求都沒有明確法規(guī)規(guī)定，沒有可參考實(shí)例，如何配合法規(guī)要求還需要細(xì)致研究。
來源：Internet
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