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一  、概述

 

透皮貼劑可將藥物透過皮膚表面非侵入性遞送到皮膚深部或循環(huán)系統(tǒng)，具有許多優(yōu)于常規(guī)注射劑和口服制劑的優(yōu)點(diǎn)，國內(nèi)外已有多種透皮貼劑的上市產(chǎn)品。

 

透皮貼劑系指將原料藥物與適宜的材料制成的供黏貼在皮膚上的可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑，可將藥物透過人體皮膚表層，非侵入性遞送到皮膚深部或循環(huán)系統(tǒng)。

 

透皮貼劑具有許多優(yōu)于常規(guī)注射劑和口服制劑的優(yōu)點(diǎn)。

 

例如，可避免藥物與胃腸道不相容和首過代謝，減少消化道和肝的負(fù)擔(dān); 避免血藥濃度的波動(dòng)，保持有效的血漿濃度，盡量減少由于臨時(shí)過量引起的毒副作用; 由于透皮貼劑可減少給藥次數(shù)，并可隨時(shí)按治療要求給藥與終止用藥，且給藥方式簡單方便，可以幫助患者堅(jiān)持藥物治療，方便患者自我管理，改善患者的適應(yīng)性和依從性。

 

二  、透皮貼劑的類型

 

目前上市的透皮貼劑產(chǎn)品，根據(jù)其結(jié)構(gòu)組成可分為貯庫型和骨架型。

 

貯庫型貼劑是將藥物和滲透促進(jìn)劑完全包封在由藥物不可滲透的材料和速率控制聚合物膜組成的淺室中。

 

通過速率控制膜調(diào)控藥物分子的釋放來控制藥物的透皮速率，處方靈活性好，但生產(chǎn)工藝復(fù)雜。

 

使用中，若速率控制膜因故損壞，會(huì)造成大量藥物突然釋放，引發(fā)嚴(yán)重毒副反應(yīng)，甚至引起患者死亡。

 

對于骨架型貼劑，一種是將藥物均勻分散在膠黏劑中，用溶劑澆注或熱熔涂敷法將藥物固定在不可滲透的層壓材料上，形成薄的含藥層，然后將含藥層直接黏附于皮膚上; 另一種是將藥物均勻分散在聚合物基質(zhì)中，壓成具有一定面積和厚度的含藥層，將膠黏劑黏附在含藥層周圍或直接黏附在含藥層上，再黏附于皮膚上，利用膠黏劑、聚合物的特性控制藥物的釋放。

 

近年來，為避免患者風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到更好的緩控釋效果，市售貼劑產(chǎn)品越來越多的采用骨架型的結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)。

 

三 、臨床應(yīng)用范圍

 

已上市的透皮貼劑產(chǎn)品臨床應(yīng)用范圍較廣，例如用于緩解各種疼痛、補(bǔ)充和調(diào)節(jié)激素水平、心腦血管的長期給藥、治療神經(jīng)系統(tǒng)病變、戒煙、治療呼吸系統(tǒng)疾病等方面。

 

四  、質(zhì)量控制現(xiàn)狀

 

2.1 各國藥典收載的貼劑品種的質(zhì)量控制情況

 

由于透皮貼劑是較新的劑型，不同企業(yè)的處方工藝不同，質(zhì)量控制方法差異較大，以各家企業(yè)自行擬定的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)為主，各國藥典收載的品種較少，如表3 所示。

各品種標(biāo)準(zhǔn)中的檢查項(xiàng)目不盡相同，但均會(huì)對產(chǎn)品的性狀、鑒別和含量進(jìn)行規(guī)定。

 

在釋放度檢查項(xiàng)上存在很大差異。例如在《美國藥典》中，尼古丁透皮貼劑的藥物釋放檢查方法有4種，雌二醇透皮貼劑的藥物釋放檢查方法有3種，可樂定透皮貼劑的藥物釋放檢查方法有3種; 《日本藥局方》收載的品種藥物釋放檢查根據(jù)批準(zhǔn)時(shí)的方法進(jìn)行檢測，《英國藥典》中收載的品種和《中華人民共和國藥典》中吲哚美辛貼片均不檢測藥物釋放。

 

在有關(guān)物質(zhì)檢查項(xiàng)上,《英國藥典》和《美國藥典》收載的品種均進(jìn)行測定，而《日本藥局方》和《中華人民共和國藥典》收載的品種均不涉及。

 

2. 2 各國藥典及指導(dǎo)原則對透皮貼劑的質(zhì)量要求

 

2. 2.1 《中華人民共和國藥典》

 

《中華人民共和國藥典》2000年版附錄中收載了透皮貼劑，《中華人民共和國藥典》2015年版四部，收載0121貼劑，檢測項(xiàng)目為含量均勻度、黏附力、微生物限度、釋放度等，必要時(shí)應(yīng)對殘留溶劑進(jìn)行檢查。

 

透皮貼劑黏附力的檢測將黏附力分為初黏力、持黏力和剝離強(qiáng)度。

 

在溶出度與釋放度測定0931中，收載有第四法槳碟法和第五法轉(zhuǎn)筒法測定貼劑產(chǎn)品的溶出度和釋放度，其中第四法槳碟法又分為大碟與小碟2種裝置。

 

2.2.2 《歐洲藥典》

 

《歐洲藥典》9.0版在貼劑/透皮產(chǎn)品通則中規(guī)定了含量均勻度檢查項(xiàng)、計(jì)量均勻性檢查項(xiàng)、釋放度檢查項(xiàng)。歐洲藥品管理局的指導(dǎo)原則中要求企業(yè)在提供的產(chǎn)品資料中加入黏附力、剝離力、內(nèi)聚力、冷流等反映產(chǎn)品黏附性能力的檢測項(xiàng)目。在溶出度檢查法2.9.4中，使用槳碟法裝置、槳池法裝置和轉(zhuǎn)筒法裝置測定釋放度。

 

2.2.3 《美國藥典》

 

《美國藥典》第41版局部和透皮給藥產(chǎn)品質(zhì)量通則中，要求對所有類型產(chǎn)品進(jìn)行鑒別、含量測定、有關(guān)物質(zhì)的檢測，在針對不同類型產(chǎn)品時(shí)，根據(jù)產(chǎn)品各論對產(chǎn)品含量均勻度、水分、微生物限度、抗氧化物、無菌、pH、粒徑、晶型等進(jìn)行檢測。貼劑專項(xiàng)中收載的檢測項(xiàng)目有剝離黏附力實(shí)驗(yàn)，保護(hù)層剝離實(shí)驗(yàn)和黏性實(shí)驗(yàn)，其中黏性實(shí)驗(yàn)又分為探針法和滾球法。同時(shí)還對產(chǎn)品的冷流、剪切力/靜態(tài)剪切力、貯庫型貼劑完整性進(jìn)行檢測。

 

 在藥物釋放〈724〉中，使用槳碟法裝置、轉(zhuǎn)筒法裝置和往復(fù)支架法裝置來衡量透皮貼劑中主成分的釋放過程。

 

2.2.4 《日本藥局方》

 

《日本藥局方》第17版對于貼劑黏附性的要求，增加了6.12黏附力測試和6.13釋放度測試。在黏附力測試中詳細(xì)介紹了剝離黏合實(shí)驗(yàn)、傾斜球法實(shí)驗(yàn)、滾球法、探針法的實(shí)驗(yàn)操作過程。在釋放度測試中，采用槳碟法、轉(zhuǎn)筒法和縱向擴(kuò)散池法測定釋放度。

 

2.3 關(guān)鍵質(zhì)量屬性表征

 

透皮貼劑的體外釋放度和黏附力是產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵屬性。體外釋放度反映透皮貼劑制造工藝的穩(wěn)定性和均勻性。黏附力反映透皮貼劑與皮膚黏附的牢固程度，進(jìn)而影響透皮貼劑的安全性和有效性。

 

2.3.1 釋放度檢查法

 

從研發(fā)初期產(chǎn)品的處方篩選到后期產(chǎn)品的質(zhì)量控制，透皮貼劑釋放度研究的開展遍及產(chǎn)品的整個(gè)生命周期，其中常用的方法如下。

 

槳碟法

 

與標(biāo)準(zhǔn)溶出度儀的攪拌槳裝置一起使用，根據(jù)藥典方法的不同，將相應(yīng)尺寸的碟片裝置放在溶出杯相應(yīng)的位置，如圖1 所示，將透皮貼劑釋藥面朝上放置在碟片裝置中，調(diào)整攪拌槳的位置與碟片保持( 25 ± 2) mm 的距離。碟片裝置一般由不銹鋼網(wǎng)碟組成，或由不銹鋼篩網(wǎng)和聚四氟乙烯鎖環(huán)構(gòu)成。

轉(zhuǎn)筒法

 

與標(biāo)準(zhǔn)溶出度儀裝置一起使用，將攪拌槳換成轉(zhuǎn)筒組件，如圖2 所示。將透皮貼劑釋藥面朝外固定在轉(zhuǎn)筒外部，轉(zhuǎn)筒底部與容器底部間隔保持( 25 ± 2) mm 的距離，設(shè)定轉(zhuǎn)筒旋轉(zhuǎn)速度，藥物釋放到介質(zhì)后根據(jù)對流原理進(jìn)行混合。轉(zhuǎn)筒組件由不銹鋼筒構(gòu)成，可根據(jù)貼劑尺寸大小選擇適配件加長轉(zhuǎn)筒，轉(zhuǎn)筒頂部有固定角度的4 條孔道，用于改善介質(zhì)在溶出杯內(nèi)的流動(dòng)，使介質(zhì)分布均勻。

往復(fù)支架法

 

該裝置最初是為透皮貼劑的測試而開發(fā)，可以保持溫度，提供上下攪動(dòng)外力，設(shè)定運(yùn)行周期。適用于需要改變介質(zhì)且介質(zhì)體積較小的自動(dòng)化溶出測試。往復(fù)支架一般含此類裝置6 ～ 12排，每排6 ～ 12 個(gè)往復(fù)位置，每個(gè)位置均配備測試管，裝有介質(zhì)，如圖3 所示，在貼劑檢測時(shí)，一般將貼劑固定于特氟龍材質(zhì)的圓柱形往復(fù)支架上，釋藥面朝外。設(shè)置支架進(jìn)行往復(fù)運(yùn)動(dòng)的行程、頻率、浸出時(shí)間和保持時(shí)間的周期，到達(dá)周期后制劑會(huì)被轉(zhuǎn)移到下一排新介質(zhì)中繼續(xù)釋放。

縱向擴(kuò)散池法

 

該裝置一般包括接收池、擴(kuò)散池、取樣口、介質(zhì)更換口、溫度控制夾套和螺旋攪拌子。其上部為擴(kuò)散池，直接與空氣接觸，下部為接收池和螺旋攪拌子，如圖4 所示。將人、動(dòng)物的皮膚或?qū)Ｓ媚す潭ㄔ跀U(kuò)散池與接收池之間，測定不同時(shí)間由擴(kuò)散池透過到接收池溶液中的藥量，求出藥物對皮膚的釋放和滲透率。

 

《美國藥典》第23版收錄有槳碟法、轉(zhuǎn)筒法和往復(fù)支架法;《英國藥典》1998 年版收錄槳碟法、轉(zhuǎn)筒法和槳池法?！吨腥A人民共和國藥典》2000年版收錄了透皮貼劑的釋放度檢查方法，并且只有槳碟法一種檢查裝置，且該裝置的尺寸較大，與美、英兩國藥典中的同類裝置相比存在明顯差異。

 

《中華人民共和國藥典》2015年版四部中對此進(jìn)行了適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)，增加了槳碟法小碟裝置和轉(zhuǎn)筒法的裝置。

 

《日本藥局方》在第17版引入縱向擴(kuò)散池法及判定標(biāo)準(zhǔn)，還原了最早測定離體釋放的方法，說明儀器制造水平大幅提升，可以保證數(shù)據(jù)的可靠性。

 

2.3.2 黏附力檢查法

 

黏附力的檢查為貼劑質(zhì)量控制的重要因素，同樣受到較高的重視。

 

初黏力測定

 

①斜坡滾球法

 

通過貼劑能黏住最大鋼球的球號代表其黏性，該黏性只能反映出貼劑黏性表面與皮膚在輕微壓力接觸時(shí)對皮膚的黏附力，也等同于輕微壓力接觸情況下再次將貼劑從皮膚上剝離時(shí)的抵抗力。

 

②探針法

 

采用探針初黏力測試儀或者多功能拉力機(jī)測試黏合劑壓敏膠的黏性，一般在特定溫度、已知持續(xù)時(shí)間和限定載荷下測量，記錄探針與貼劑黏性表面接觸離開后在分離界面處產(chǎn)生的微小作用力。

 

持黏力/剪切力/靜態(tài)剪切力測定

 

采用砝碼作為外力來源，記錄貼劑在垂直外力作用下滑移直至脫落的時(shí)間或在一定時(shí)間內(nèi)位移的距離，模擬貼劑從皮膚上滑移或脫落的情況，用貼劑的滑移距離或脫落時(shí)間代表其黏性，評價(jià)黏合劑的內(nèi)聚強(qiáng)度，可反映貼劑抵抗持久性外力所引起變形或斷裂的能力。

 

剝離強(qiáng)度測定

 

采用聚脂薄膜模擬皮膚，利用拉力將貼劑從聚脂薄膜上剝離來反映貼劑與皮膚表面黏附的牢靠程度，評價(jià)指標(biāo)為拉力實(shí)驗(yàn)機(jī)給出的剝離強(qiáng)度算術(shù)平均值。

 

剝離強(qiáng)度表示貼劑的膏體從皮膚上剝離產(chǎn)生的抵抗力，剝離強(qiáng)度越強(qiáng)，貼劑的黏性越強(qiáng)。

 

黏著力測定

 

采用移動(dòng)的滾輪模擬貼劑與皮膚的接觸，通過傳感器記錄滾輪瞬間加在貼劑黏性表面的壓力和滾輪瞬間從貼劑黏性表面剝離時(shí)受到的阻力，以測定的平均黏著力值作為評價(jià)指標(biāo)，可有效表示貼劑的黏性表面與皮膚附著后對皮膚產(chǎn)生的黏附力大小。

 

冷流實(shí)驗(yàn)

 

冷流是由于黏性超過黏合劑基體中的內(nèi)聚力而引起的，指在邊界之外的聚合物基體的尺寸發(fā)生形變。在儲(chǔ)存和使用過程中出現(xiàn)冷流，可能會(huì)顯著增加活性物質(zhì)的釋放表面，影響貼劑的處理，或在貼片周圍留下黏性殘留物。通常用顯微鏡檢查產(chǎn)品是否發(fā)生冷流。

 

動(dòng)態(tài)的90° /180°剝離黏附力實(shí)驗(yàn)

 

采用多功能拉力機(jī)測試，記錄按90°或180°角，以一定的速度將貼劑從特定材料表面剝離時(shí)產(chǎn)生的力，以測定的平均值作為評價(jià)指標(biāo)，可有效表示貼劑的黏性表面與皮膚附著后對皮膚產(chǎn)生的黏附力大小。

 

保護(hù)層剝離實(shí)驗(yàn)

 

采用多功能拉力機(jī)測試，記錄按90°或180°角，以一定的速度將保護(hù)層從貼劑表面剝離時(shí)產(chǎn)生的力，以測定的平均值作為評價(jià)指標(biāo)，可有效表示貼劑的黏性表面與保護(hù)層附著的黏附力大小。

 

目前國內(nèi)藥典缺失動(dòng)態(tài)的90° /180° 剝離黏附力實(shí)驗(yàn)，保護(hù)層剝離實(shí)驗(yàn)和探針法初黏力測定實(shí)驗(yàn)，及檢測壓敏膠產(chǎn)品冷流現(xiàn)象的實(shí)驗(yàn)，無法全面反映產(chǎn)品黏附力的特性。

 

五、 結(jié)語與展望

 

在過去30多年里，透皮貼劑已經(jīng)從一個(gè)有趣的新想法轉(zhuǎn)變?yōu)槊磕陻?shù)十億美元的產(chǎn)品。隨著技術(shù)日漸成熟與不斷拓展，涌現(xiàn)出滅活流感疫苗微針貼片TIV-MNP 2015［34］、胰島素超聲波帶U-Strip 藥械結(jié)合等新的產(chǎn)品和新技術(shù)，在未來，透皮貼劑會(huì)變得更加重要。

 

但我國透皮貼劑質(zhì)量控制與評價(jià)還沒有形成系統(tǒng)化研究，釋放度、黏附力的檢測方面缺少深入研究和理論支持，很多質(zhì)量控制檢測手段仍未成為法定方法，檢測設(shè)備的制造水平和精密度與國外存在差距，體外生物評價(jià)方法還未形成共識，尚未有有效的數(shù)學(xué)模型研究，仿制藥評價(jià)缺乏標(biāo)準(zhǔn)和準(zhǔn)則，面對透皮貼劑新制法缺乏各方面經(jīng)驗(yàn)，科研機(jī)構(gòu)和相關(guān)部門也未形成針對透皮貼劑生產(chǎn)和質(zhì)量控制的指導(dǎo)原則。

 

 近年來，隨著資金投入的加大、國外生產(chǎn)設(shè)備的引進(jìn)以及境外企業(yè)的并購，科研單位相關(guān)研發(fā)水平和創(chuàng)新意識的提高，貼劑產(chǎn)品的研發(fā)和產(chǎn)業(yè)化發(fā)展越發(fā)受到重視。

 

展望未來，各方將對貼劑產(chǎn)品的質(zhì)量控制水平提出更高的要求，將新技術(shù)、新理念、新方法引入透皮貼劑質(zhì)量控制評價(jià)體系中，著力開展基礎(chǔ)研究的工作，解決目前存在的諸多問題和挑戰(zhàn)，制定科學(xué)完善的透皮貼劑標(biāo)準(zhǔn)，建立透皮貼劑質(zhì)量評價(jià)技術(shù)的指導(dǎo)原則。