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編輯：檸檬

1、結(jié)晶基礎(chǔ)

結(jié)晶是一個(gè)重要的化工單元操作：85%以上的藥物都是以結(jié)晶產(chǎn)品出現(xiàn)的。

結(jié)晶過程有良好的分離選擇性。通過結(jié)晶，大部分雜質(zhì)會留在母液中，再通過過濾、洗滌，可以得到純度較高的晶體。

晶體的外觀漂亮，在包裝、運(yùn)輸、貯存或使用等方面都很方便。

投資成本低、操作方便、能耗比其他精制方法低。

? 特別地：結(jié)晶產(chǎn)品的純度（化學(xué)純度、晶型純度或光學(xué)純度)、晶習(xí)等影響著產(chǎn)品的溶解度、生物利用度等。因此，結(jié)晶過程的研究與控制對醫(yī)藥、食品、生物、化工等行業(yè)特別重要。

2、結(jié)晶操作特點(diǎn)

3、結(jié)晶技術(shù)與裝備的現(xiàn)狀

（1）大多仍停留在國外五六十年代的水平：結(jié)晶器形式的單一性、結(jié)晶工藝的粗略型、自動化程度低等缺點(diǎn)。

結(jié)果：純度低、批間差異性大、晶習(xí)不完整、粒度分布不適宜、晶體大小不均、粘結(jié)較嚴(yán)重、晶間夾雜較嚴(yán)重、穩(wěn)定性差。同時(shí)，產(chǎn)品的結(jié)晶收率也偏低、生產(chǎn)成本偏高。

（2）醫(yī)藥工業(yè)：

? 與發(fā)達(dá)國家相比，高附加值的藥物產(chǎn)品的質(zhì)量低于國外藥用標(biāo)準(zhǔn)，因而難以進(jìn)入歐美日的高端產(chǎn)品市場。

? 現(xiàn)階段我國平均一種活性藥物成分只能做成三種制劑產(chǎn)品，而國外一種活性藥物成分能做到十幾甚至幾十種制劑產(chǎn)品。

一、飽和溶液

1、溶解度

結(jié)晶過程的產(chǎn)量取決于固體與其溶液之間的平衡關(guān)系。

溶質(zhì)與其溶液之間的相平衡關(guān)系，通常是用溶質(zhì)在溶劑中的溶解度來表示。

2、溶解度（飽和濃度）的表示方法通常有三種：

3、溶解度的測定方法分為：

又可分為：溶解法、結(jié)晶法

4、溶液濃度的測定：

5、溶質(zhì)的溶解度特征，既表現(xiàn)在溶解度的大小，也表現(xiàn)在溶解度隨溫度的變化：

了解物質(zhì)的溶解度特性有助于結(jié)晶方法的選擇，例如：

一些鹽的溶解曲線

氯化鈉-蒸發(fā)結(jié)晶，硝酸鉀-冷卻結(jié)晶

6、溶解度與粒徑的關(guān)系：凱爾文(Kelvin）公式

c*---小晶體的溶解度；c---顆粒半徑為r的溶質(zhì)溶解度；σ---固體顆粒與溶液間的界面張力；p---晶體密度；R---氣體常數(shù)；T---絕對溫度。

此乃養(yǎng)晶、熟化、溫度循環(huán)等操作的理論基礎(chǔ)之一。

二、溶液的過飽和

如果溶液含有超過飽和量的溶質(zhì)，該溶液稱為過飽和溶液。

同一溫度下，過飽和溶液與飽和溶液間的濃度差，稱為過飽和度。

過飽和度是結(jié)晶過程必不可少的推動力。

1、過飽和度的表示

濃度差A(yù)C：AC=C-C*

過飽和度比S：S=C/C*

相對過飽和度σ：σ=S-1

式中，C是過飽和溶液的濃度，C*是在相同溫度下溶質(zhì)的溶解度。

2、介穩(wěn)區(qū)寬度（MSZW )

超溶解度曲線和溶解度曲線大致平行，兩者在之間的寬度，稱為介穩(wěn)區(qū)寬度(MSZW)。

影響介穩(wěn)區(qū)寬度的因素通常有：飽和溫度、過飽和度產(chǎn)生速率（如降溫速率）、攪拌、溶液中雜質(zhì)、溶液的歷史、晶核的探測方法等。

溶解度與超溶解度相圖

3、過飽和度的產(chǎn)生

在化學(xué)工業(yè)、醫(yī)藥工業(yè)中，結(jié)晶操作的結(jié)晶過飽和度的產(chǎn)生方法一般為：

（1）冷卻法

（4）鹽析法

通過加入鹽溶液，而降低溶解度和產(chǎn)生過飽和度，如蛋白質(zhì)溶液中加入硫酸銨或氯化鈉溶液。

（5）化學(xué)反應(yīng)法

通過化學(xué)反應(yīng)來產(chǎn)生過飽和度，如鹽酸普魯卡因+青霉素鉀→普魯卡因青霉素。

（6）pH調(diào)節(jié)法

通過溶液pH的調(diào)節(jié)來產(chǎn)生過飽和度，如大豆蛋白的分步結(jié)晶、氨基酸的結(jié)晶。

產(chǎn)品問題：化學(xué)質(zhì)量不純、溶劑殘留超標(biāo)、晶型錯誤或不純、粒度及粉體狀態(tài)不佳

工藝問題：油析（Oiling-out）、油-固轉(zhuǎn)變過程、固-固轉(zhuǎn)變過程、離心過濾困難、干燥結(jié)塊

一、產(chǎn)品問題——化學(xué)質(zhì)量不純

原因分類和解決思路：

1、動力學(xué)失控——結(jié)晶動力學(xué)過程失控，包裹母液和雜質(zhì)。

解決思路：控制在更低的過飽和度下結(jié)晶，抑制爆發(fā)成核和聚結(jié)，必要時(shí)使用晶種。

2、熱力學(xué)極限——根據(jù)產(chǎn)品和雜質(zhì)的溶解度，已超出理論精制純度。

解決思路：更換溶劑體系和結(jié)晶方式；增加重結(jié)晶次數(shù)或犧牲部分收率。

3、固溶體——產(chǎn)品和雜質(zhì)的性質(zhì)過于接近，以固溶體形式析出。

解決思路：嘗試更換溶劑體系（較難）；采用結(jié)晶以外的其他分離純化手段。

4、結(jié)晶過程中被破壞

解決思路：改變結(jié)晶方式或條件，如更換溶劑或采用低溫等。

二、產(chǎn)品問題——溶劑殘留超標(biāo)

原因分類和解決思路：

1、動力學(xué)失控——結(jié)晶動力學(xué)過程失控，包裹或夾帶大量母液。

解決思路：控制在更低的過飽和度下結(jié)晶，抑制爆發(fā)成核和聚結(jié)，制備出顆粒大而完整的晶體產(chǎn)品。

2、晶型原因——產(chǎn)品本身就是溶劑化物晶型。

解決思路：改變結(jié)晶方式和體系，制備非溶劑化物的晶型；對溶劑化物進(jìn)行脫溶劑化（視脫溶劑溫度和穩(wěn)定性等具體情況而定）。

3、溶劑沸點(diǎn)過高或與產(chǎn)品的黏附力過強(qiáng)。

解決思路：更換溶劑體系或用低沸點(diǎn)反溶劑打洗再進(jìn)行干燥。

三、產(chǎn)品問題—晶型錯誤或不純解決思路：

1、通過打漿實(shí)驗(yàn)和DSC分析，了解目標(biāo)晶型和雜質(zhì)晶型的熱力學(xué)相對穩(wěn)定性及其轉(zhuǎn)變關(guān)系；

2、若是互變關(guān)系，盡可能選擇熱力學(xué)控制工藝，而非動力學(xué)控制——即：選擇目標(biāo)晶型在熱力學(xué)上更穩(wěn)定的區(qū)域進(jìn)行結(jié)晶操作；

3、盡量選擇自發(fā)析晶即為目標(biāo)晶型的結(jié)晶體系和工藝，其次再考慮晶種誘導(dǎo)；

4、生產(chǎn)亞穩(wěn)晶型的方法：（1）利用Ostwald規(guī)則，及時(shí)分離；（2）亞穩(wěn)晶種；（3）水/溶劑合物去溶劑化。

5、晶型誘導(dǎo)工藝中，有必要進(jìn)行晶種的雜質(zhì)晶型添加實(shí)驗(yàn)（類似破壞性實(shí)驗(yàn)），考察晶種中的雜質(zhì)晶型對最終產(chǎn)品晶型的影響以及敏感性程度。

四、產(chǎn)品問題——粒度及粉體狀態(tài)不佳解決思路：

1、粒度問題的根本原因——動力學(xué)失控！

2、粒度太細(xì)：低過飽和度；加晶種；慢攪拌；選用低剪切

的攪拌槳；延長熟化時(shí)間（必要時(shí)配合升降溫，即溫度循環(huán)技術(shù)）。

3、聚結(jié)嚴(yán)重：低過飽和度；快攪拌；選用高剪切的攪拌槳；

加晶種避免爆發(fā)析晶。

4、晶習(xí)（影響后處理及粉體性質(zhì)等）。

五、工藝問題———油析（Oiling-out）原因分類和解決思路：

1、熔點(diǎn)本身低于操作溫度

解決思路：降低結(jié)晶溫度至其熔點(diǎn)以下；中間體若無精制要求也可直接以油狀物進(jìn)行下一步反應(yīng)。

2、動力學(xué)原因——溶劑體系選擇不當(dāng)、過飽和度過大或雜質(zhì)

過多，都會導(dǎo)致分子來不及有序排列而油析。

解決思路：

（1）控制在更低的過飽和度下緩慢結(jié)晶，必要時(shí)使用晶種。（2）篩選并尋找其他更合適的溶劑體系或改變結(jié)晶方式。

（3）如果非要得到固體形式，也可考慮通過反溶析法沉淀出無定形。

六、工藝問題——油-固轉(zhuǎn)變原因分類和注意要點(diǎn)：

1、熔融物冷卻凝固

注意要點(diǎn)：（1）通常精制效果不佳；（2）最后固體產(chǎn)品的粒度等顆粒狀態(tài)很大程度取決于流場的剪切和分散。

2、相轉(zhuǎn)變（油相溶解，固相生成）

注意要點(diǎn)：（1）通常有一定精制效果（可看成是特殊的重結(jié)晶或轉(zhuǎn)晶過程）；（2）溫度越高，流體的分散和剪切作用越強(qiáng)，則轉(zhuǎn)變速度越快；（3）注意要通過良好的分散來避免固相與油相互相粘結(jié)和包裹。

七、工藝問題——固-固轉(zhuǎn)變原因分類和注意要點(diǎn)：

1、化學(xué)反應(yīng)（反應(yīng)物和產(chǎn)物均不溶清）

注意要點(diǎn)：（1）反應(yīng)物的投加：連續(xù)/間歇，一次性/分批，單點(diǎn)/多點(diǎn)，干投/濕投，粒度情況；（2）必要時(shí)使用產(chǎn)物晶種，避免產(chǎn)物爆發(fā)析晶將未反應(yīng)的反應(yīng)物包裹；（3）晶種的投加：時(shí)機(jī)、粒度、用量、干投/濕投。

2、轉(zhuǎn)晶過程

注意要點(diǎn)：（1）從熱力學(xué)角度，原料晶型和產(chǎn)物晶型的溶解度差異越大，轉(zhuǎn)晶越快。（遠(yuǎn)離Van't Hoff點(diǎn)）

（2）從動力學(xué)角度，原料晶型和產(chǎn)物晶型的溶解度絕對值越大，轉(zhuǎn)晶越快。（盡可能高溫）

（3）過程的自催化特征。（可能有誘導(dǎo)期）

八、工藝問題——過濾困難原因分類和解決思路：

1、晶體狀態(tài)原因（粒度細(xì)，晶習(xí)差）

解決思路：增大粒度，改善晶習(xí)（類球化、巧用團(tuán)聚）。

2、物料因吸濕發(fā)粘

解決思路：惰性氣體保護(hù)。

九、工藝問題——干燥結(jié)塊原因分類和解決思路：

1、晶體狀態(tài)原因

解決思路：改善晶體的粒度和晶習(xí)；后處理。

2、母液夾帶

解決思路：（1）延長過濾時(shí)間，減少母液夾帶；（2）反溶劑洗滌濕品中的母液；（3）采用階梯升溫，延長低溫段干燥時(shí)間。

3、干燥方式原因（往往出現(xiàn)在雙錐干燥）

解決思路：前期保持靜態(tài)，間歇點(diǎn)動，避免濕品旋轉(zhuǎn)結(jié)球。

一、零排放與資源化

? 20世紀(jì)70年代初

? 20世紀(jì)70年代中期以來

三個(gè)層次：零排放工廠、零排放區(qū)域、零排放社會。

工廠：

污染物存在狀態(tài)：固態(tài)、氣態(tài)、液態(tài)。

1、清潔生產(chǎn)

對生產(chǎn)過程：要求節(jié)約原材料和能源，淘汰有毒原材料，降低所有廢物的數(shù)量和毒性。

對產(chǎn)品：要求減少從原材料提煉到產(chǎn)品最終處置的全生命周期的不利影響。

對服務(wù)：要求將環(huán)境因素納入設(shè)計(jì)和所提供的服務(wù)中。

2、資源化

將一種產(chǎn)業(yè)生產(chǎn)過程中排放的廢棄物變?yōu)榱硪环N產(chǎn)業(yè)的原料或燃料。

3、末端治理

采用適當(dāng)?shù)奶幚碓O(shè)施和手段，把生產(chǎn)過程或社會生活中產(chǎn)生的污染進(jìn)行處理，以便實(shí)現(xiàn)達(dá)標(biāo)排放。

二、工業(yè)廢水零排放

1、核心技術(shù)：機(jī)械蒸汽再壓縮循環(huán)蒸發(fā)技術(shù)、晶種法技術(shù)、混合鹽結(jié)晶技術(shù)。

2、結(jié)晶器設(shè)計(jì)

（1）設(shè)計(jì)策略：讓有機(jī)物溶解在母液中；確定回收的鹽分；

分質(zhì)結(jié)晶體系的確立。

（2）設(shè)計(jì)特點(diǎn)：強(qiáng)制循環(huán)結(jié)晶器；鹽腿設(shè)計(jì)；雙推料離心機(jī)清洗大顆粒的鹽；借鑒制鹽行業(yè)的提純系統(tǒng)；改變離心機(jī)設(shè)計(jì)以適應(yīng)有機(jī)物的存在。

（3）不宜分質(zhì)結(jié)晶? 水質(zhì)波動大；不分離有機(jī)物，鹽沒有工業(yè)應(yīng)用價(jià)值；投資高。

3、母液焚燒處理

4、案例簡介

CMC廢水綜合利用

膜分離、分步精細(xì)結(jié)晶分離與精制等技術(shù)達(dá)成。