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1、前言

許多晶型藥物因晶格不同而導(dǎo)致某些物理性質(zhì)(如熔點、溶解度)的不同，穩(wěn)定性也有可能發(fā)生改變(一般是不穩(wěn)定型和亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)變)。藥物分子溶解度的改變可能會對制劑特性產(chǎn)生顯著影響，最終可能會影響藥物在體內(nèi)的吸收。因此，固體狀態(tài)的穩(wěn)定性是一個化合物能否被開發(fā)成藥的關(guān)鍵因素之一。對許多的溶劑化物、水合物和亞穩(wěn)晶型來說，它們在儲存和生產(chǎn)過程中很容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象。因此，一般會首先考慮將室溫條件下最穩(wěn)定的固體形態(tài)開發(fā)為臨床使用的劑型。但是，有時穩(wěn)定晶型可能會存在某些缺陷，如溶解度太差、生物利用度低等，不得不考慮將一些動力學(xué)上穩(wěn)定存在的亞穩(wěn)晶型作為藥用晶型開發(fā)上市；而使用亞穩(wěn)晶型會存在轉(zhuǎn)晶的風(fēng)險，所以對藥物固體狀態(tài)轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象的研究在藥物發(fā)展過程中也是非常重要的。

2、研磨

研磨是一種相對比較常用的方法之一，它常被用來減小藥物顆粒的尺寸。在研磨過程中會有熱量和振動能產(chǎn)生，再加上其本身帶有的機械能，最終可能導(dǎo)致藥物晶型的無定形化或發(fā)生固態(tài)—固態(tài)多晶型轉(zhuǎn)變現(xiàn)象。同一個藥物的同種晶型在不同溫度下研磨可能會發(fā)生不同的轉(zhuǎn)晶過程。苯基丁氮酮的不同晶型被分別置于4度和35度條件下球磨，在4度下研磨苯基丁氮酮α、β和δ晶型都轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新晶型ζ晶型，接著研磨ζ晶型又轉(zhuǎn)變?yōu)?epsilon;晶型。在35度條件下球磨，α晶型先轉(zhuǎn)變?yōu)?zeta;晶型，接著研磨最終轉(zhuǎn)變?yōu)?delta;晶型；β晶型直接轉(zhuǎn)變?yōu)?delta;晶型，而δ晶型則保持不變。固體藥物在研磨過程中除了溫度變化會引起轉(zhuǎn)晶外，引入晶種、添加物等有時也會引起晶型改變。通過研磨的手段，有時會導(dǎo)致藥物理化性質(zhì)的改變，繼而影響藥物的穩(wěn)定性和有效性。

3、濕法制粒和干燥

濕法制粒是固體制劑制備過程中常用的一種制粒方式。對于晶型中含水的藥物分子，在濕法制粒過程中容易產(chǎn)生不同的晶型。

鹽酸厄洛替尼是一種新型的口服表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑，其存在多種晶型，如A、B、E、L和無定型等多種形式。晶型B在熱力學(xué)上比晶型A更穩(wěn)定，而晶型E被認(rèn)為具有和晶型B類似的穩(wěn)定性，但具更高的溶解度；但晶型E的實際可生產(chǎn)性不強、工業(yè)化應(yīng)用上有一定的局限性，因此，常用的晶型為A和B。分別使用水、乙醇為潤濕劑，對晶型A和晶型B進(jìn)行濕法制?？疾欤频玫念w粒分別于50、60、70度下烘干，XRD檢測其晶型發(fā)現(xiàn)，濕顆粒經(jīng)不同溫度烘干后，A晶型均發(fā)生不同程度的轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定的B晶型；B晶型經(jīng)濕法制得的顆粒，不同溫度下烘干，晶型穩(wěn)定。通過晶型轉(zhuǎn)化研究發(fā)現(xiàn)，在制劑過程中，潤濕劑對A晶型的影響較大，推測可能在制粒過程中，存在部分主藥溶解后再結(jié)晶的過程；而采用干法制粒則不會導(dǎo)致A晶型的轉(zhuǎn)變。

HMG-CoA還原酶抑制劑(Square3600)是由百時美施貴寶BMS開發(fā)出來的藥物，具有引濕性，其水分含量可隨環(huán)境濕度而發(fā)生改變。它的膠囊制劑和片劑的制備過程有濕法制粒、干燥、總混組成。通過粉末XRD分析，總混過程中未發(fā)生晶型的改變，但在濕法制粒過程中大部分轉(zhuǎn)變?yōu)闊o定型態(tài)；但無定型態(tài)暴露于33%RH和75%RH環(huán)境中時又重新返回為結(jié)晶型態(tài)。而在加熱干燥過程中，亞穩(wěn)定晶型和水合物可能在高溫下轉(zhuǎn)晶為更穩(wěn)定的無水晶型，因此，若要得到特定晶型，生產(chǎn)過程中就需要控制干燥溫度和時間等條件。

4、壓片

壓片工序是固體制劑中最常用的一道工序之一，也是片劑制備的必須工序。然而，對于多晶型的藥物分子而言，在高壓下，藥物亞穩(wěn)定型與穩(wěn)定型可能會發(fā)生相互轉(zhuǎn)變, 并且隨著壓力的增大或壓片次數(shù)的增多轉(zhuǎn)變比例加大，至一定的壓力或加壓次數(shù)后趨于恒定。

氯磺丙脲是一種治療輕、中度成年型糖尿病的藥物，有A、B、C三種晶型，其中，A為穩(wěn)定型，C為亞穩(wěn)型。通過在單沖壓片機上按照加熱裝置和氮氣裝置，研究壓片過程中晶型的轉(zhuǎn)變時發(fā)現(xiàn)，以晶型A為物料在45度和0度下壓片時會向亞穩(wěn)定型晶型C轉(zhuǎn)變，但45度條件下轉(zhuǎn)變的量是0度下的兩倍。同理，研究以亞穩(wěn)定型晶型C為物料在45度和0度下壓片時的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象發(fā)現(xiàn)，45度條件下轉(zhuǎn)變?yōu)榫虯的量與0度下的轉(zhuǎn)變量是一樣的。因此，可推斷出，氯磺丙脲穩(wěn)定晶型A會受穩(wěn)定影響向亞穩(wěn)定型C轉(zhuǎn)變，但亞穩(wěn)定型C向穩(wěn)定型A的轉(zhuǎn)變則與溫度因素相關(guān)性不大。

壓片過程中除了溫度升高導(dǎo)致晶型發(fā)生轉(zhuǎn)換外，有時，因壓片壓力影響而導(dǎo)致晶型轉(zhuǎn)換。西咪替丁是一種選擇性H2受體拮抗劑，用于消化性潰瘍的治療。西咪替丁有A、B、C、D四種晶型和無定形態(tài)，通過對這四種晶型和無定型態(tài)在相同壓力條件下壓片發(fā)現(xiàn)，晶型A、B、C、D均不會發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，但無定型態(tài)物料在同樣的壓片下會向結(jié)晶態(tài)物料轉(zhuǎn)變。

5、儲存

對于維持晶型穩(wěn)定性來說，藥物的儲存環(huán)境至關(guān)重要，因為環(huán)境的溫度和濕度條件很容易引起藥物的含水化合物與無水化合物之間的轉(zhuǎn)變；同時，溫度的影響對非溶劑化晶型之間轉(zhuǎn)變影響又比較大。然而，有時為了提高難溶藥物的溶解、溶出性能，有些亞穩(wěn)晶型，甚至無定形也會被開發(fā)為藥用晶型。這些亞穩(wěn)晶型在儲存過程中很有可能發(fā)生轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象，轉(zhuǎn)變?yōu)楦€(wěn)定的晶型。

甲氧氯普胺(MCP)是一種中樞鎮(zhèn)吐藥，有晶型I、II兩種晶型，在不同溫度下兩種晶型之間可互相轉(zhuǎn)變：在低溫下，晶型II可緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸；在高溫下(低于熔點)，晶型I可瞬間轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸I。因此，晶型I為低溫穩(wěn)定型，晶型II為高溫穩(wěn)定型。晶型II在室溫下也不穩(wěn)定，其在室溫存放1個月就完全轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型I。

尼群地平(NTD)是一種第二代二氫吡啶類化合物，是血管平滑肌中鈣離子通道高度有效阻滯劑，可用于治療各種類型的高血壓與高血壓急癥。尼群地平有三種晶型：晶型I、II、III，其中，晶型III的生物利用度最好，是晶型I的1.7倍。通過理論計算確定尼群地平3種晶型的穩(wěn)定性順序為I >II > III。將晶型I、II、III分別放置于不同溫度下，以考察它們之間的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象時發(fā)現(xiàn)，在40度下放置30天，晶型II型轉(zhuǎn)化為I型，III型未發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變；在60度下放置30天和90度下放置10天，II 型、III型均轉(zhuǎn)化為I型。

儲存條件的相對濕度也是造成晶型轉(zhuǎn)變的重要因素，特別是水合物晶型的藥物，因為濕度變化會使藥物樣品因失去或得到結(jié)晶水而發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變。如乳糖，當(dāng)其粒徑大于1um時，乳糖的無水晶型可以在環(huán)境濕度下穩(wěn)定存在；但是，當(dāng)其粒徑大于1um時，乳糖的無水晶型在環(huán)境濕度下很快吸水轉(zhuǎn)變?yōu)樗衔锞?。有些藥物，特別是經(jīng)過微粉化的藥物，微粉化前的水合物在0%RH條件下仍可以保持穩(wěn)定，但微粉化后在相同條件下該水合物快速失水轉(zhuǎn)變?yōu)闊o水晶型。

6、常用分析方法

對于口服固體制劑而言，常用的晶型分析方法包括X射線粉末衍射(XRPD)、核磁共振(NMR)、Roman譜和近紅外(NIR)譜。

XRPD是藥物劑型晶型分析的最常用的方法之一，但其中的輔料峰對原料藥的特征峰有干擾，則不適用。如果輔料成分為無定型的或藥物中API的成分較高，那么XRPD是一個非常有效的檢測晶型手段，可用于定量分析也可用于定性分析。如市售的氨芐西林膠囊中含有API約83%(w/w)，使用XRPD即可將氨芐西林的無水晶型和三水合物晶型鑒別出來。如果使用此方法檢測到API的特征晶型峰，那么可能原料藥為無定型態(tài)或者是原料藥在制劑成品中比例太小而無法被檢測到；同步輻射計算器可提高其檢測的靈敏度。

NMR也是一種使用較廣的晶型檢測方法，輔料對它的干擾比較小，但它的數(shù)據(jù)一般比較復(fù)雜并且冗長，可用于定量分析也可用于定性分析。潑尼松龍在自然界中至少存在3種晶型，其中晶型I和晶型II在NMR譜上有明顯差異，因此，可將其通過NMR技術(shù)識別其晶型。固體核磁共振技術(shù)也可以識別固體制劑中含有多個晶型的分子，即使該分子含量在片劑比重很低，如在片重為100mg中只含有5mg原料藥的片劑。NMR技術(shù)并非適合于所有產(chǎn)品，如洛伐他汀片中的輔料會影響其NMR譜，因此，NMR技術(shù)不適合洛伐他汀片的晶型鑒定。

Raman譜也是用得比較廣的一種技術(shù)，僅需一點樣品即可檢測，樣品覆蓋激光即可，也無需對樣品進(jìn)行特殊處理；同時常規(guī)輔料不會對其檢測有干擾。華法林鈉有無定型態(tài)和結(jié)晶型態(tài)，通過NMR譜能識別出規(guī)格為2.5mg的片劑(API含量約2.1%)中的原料藥是無定型還是晶型態(tài)的絡(luò)合物。茶堿在75%RH下儲存12天后，晶型由無水合物轉(zhuǎn)變?yōu)橐凰衔?，這些均能通過Raman光譜檢測到。但Raman技術(shù)也有缺陷，如，樣品在檢測過程中會被加熱。

NIR光譜是指介于中紅外與可見光之間的電磁波，其波長為780 - 2500nm，主要反映了C-H、O-H、N-H等含氫基團(tuán)的倍頻與合頻吸收，是一種快速無損的分析技術(shù)，目前已被驗證能鑒別以無定型為主的米歐卡霉素片中含有結(jié)晶形態(tài)的含量。

7、后記

藥物的多晶型主要指同一種化合物(同一個分子結(jié)構(gòu))呈現(xiàn)多晶型，如兩個非溶劑化晶型稱為多晶型，兩個一水化合物晶型稱為多晶型，而非溶劑化與一水合物不稱為多晶型。對于具有多晶型現(xiàn)象的固體藥物，研究各晶型間晶型轉(zhuǎn)變機制對于藥物開發(fā)及選擇合適的儲存條件有重要意義。為確保固體制劑中的藥物為有效晶型，就需要控制轉(zhuǎn)型條件，要求考慮處方中各成分以及溶劑、制劑過程對藥物多晶型的影響，從而確保亞穩(wěn)定晶型在使用過程中的穩(wěn)定性、安全性和有效性。

參考資料：

1. 鹽酸厄洛替尼晶型研究

2. Effects of Temperature and PressureDuring Compression on Polymorphic Transformation and Crushing Strength ofChlorpropamide Tablets

3.Polymorphictransitions of cimetidine during manufacture of solid dosage forms

4. 固體藥物的轉(zhuǎn)晶現(xiàn)象