中文字幕一级黄色A级片|免费特级毛片。性欧美日本|偷拍亚洲欧美1级片|成人黄色中文小说网|A级片视频在线观看|老司机网址在线观看|免费一级无码激情黄所|欧美三级片区精品网站999|日韩av超碰日本青青草成人|一区二区亚洲AV婷婷

更早時期，對于工藝的選擇可能因為填充劑（老三樣：淀粉，蔗糖，糊精）等輔料流動性及可壓性比較差，混和物料難以混合均勻，輔料性質(zhì)差難以滿足粉末直壓的工藝要求。在固體制劑研發(fā)過程中制劑的工藝選擇上，大多數(shù)國內(nèi)制劑研發(fā)人員依舊傾向于濕法制粒。而近些年，優(yōu)質(zhì)的國外輔料公司帶著自己的產(chǎn)品紛紛進入各大藥品研發(fā)公司，比如美劑樂的乳糖系列，旭化成的微晶纖維素系列，可謂：舊時王謝堂前燕，飛入尋常百姓家。但是，據(jù)相關(guān)報道以及工作的接觸，大家仍舊是把粉末直壓作為最后的考慮。

根據(jù)生產(chǎn)工藝分類系統(tǒng)MCS，濕法制粒比粉末直壓以及干法制粒更加復(fù)雜，但是對于原料藥的性質(zhì)的容忍程度更大，通過加入粘合劑制軟材，干燥，整粒等操作工序，基本上改變的API的粉體學(xué)性質(zhì)，最終制劑產(chǎn)品的性質(zhì)更加依賴于濕法制粒以后得到的干顆粒的性質(zhì)。當(dāng)我們直接選擇濕法制粒時，影響片子質(zhì)量的API的粉體學(xué)性質(zhì)變得微不足道。

不假思索或者對于工藝選擇的傾向性都是帶有主觀意識的，都是不科學(xué)的。為了所謂的保險（API粉體學(xué)性質(zhì)對于制劑產(chǎn)品性質(zhì)的影響降到了最低）以及對于工藝使用的相對成熟，可是往往忽略了對于在國際上應(yīng)用十分成熟的工藝的學(xué)習(xí)與嘗試，這樣浪費了大量的人力物力，也同樣對于產(chǎn)品的穩(wěn)定性以及安全性帶來不利隱患。

粉末直壓工藝從操作層面來說，只需要選擇流動性及可壓性比較好的輔料與API混和，添加其余所需輔料，就算制備完成了混和物料，節(jié)省工序，省工省時，也正說明了粉末直壓的其最明顯的優(yōu)質(zhì)在于其經(jīng)濟性；與濕法制粒相比，粉末直壓工藝避免了API與濕熱的接觸，提高了藥物的穩(wěn)定性；粉末直壓工藝在一定程度上，可以提高片劑的崩解與溶出，特別是對于難溶性藥物，藥物只有快速的溶出，提高體內(nèi)暴露量才能發(fā)揮作用。

大道至簡。繁瑣的步驟往往會引入不必要的麻煩，比如穩(wěn)定性。但是，也不能為了簡單而簡單，我們需要從科學(xué)的角度去剖析處方與工藝，從經(jīng)濟與可操作性上選擇合適的工藝。

例子：奧氮平是美國禮來公司研發(fā)的非典型抗精神病藥，屬于生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)BCS Ⅱ類藥物。其溶解度小、在制劑中占比低，原研片劑采用濕法制粒工藝。奧氮平規(guī)格較小，其制劑混合均勻性是開發(fā)過程中的第一攔路虎。

對于規(guī)格較小藥物要想混和均勻度達到質(zhì)量要求，通常API需要進行微粉化處理。而微粉化處理后的API粒度較小，活性較高，其趨向于穩(wěn)定狀態(tài)，則會發(fā)生聚集，進而引發(fā)制劑混合均勻性以及溶出問題。以往對于規(guī)格小的制劑多選用濕法制粒工藝。但是隨著輔料產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，針對制劑開發(fā)中的難題，許多粉體學(xué)性質(zhì)良好的輔料，應(yīng)運而生，比如噴霧干燥乳糖，其疏松且多孔，與粒度較小的API混和，API可以寄居于乳糖的孔隙中，避免了API的聚集，提高其混合均勻性，而且新型乳糖具有良好的流動性和可壓性，滿足粉末直壓工藝的要求。

上面的例子也給了我們啟示，在仿制藥的開發(fā)中，在充分評估API粉體學(xué)性質(zhì)的基礎(chǔ)上，是不是可以考慮使用粉末直壓的工藝去取代以往由于輔料性質(zhì)較差而被迫使用濕法制粒的工藝。

那么，什么樣的API粉體學(xué)性質(zhì)決定了采用粉末直壓工藝呢？MCS分類系統(tǒng)匯總了理想狀態(tài)下粉末直壓工材料應(yīng)所具備的性質(zhì)。

粒子的尺寸與形態(tài)：通常情況下粒子的形態(tài)是不圓整的，呈現(xiàn)各種形態(tài)結(jié)構(gòu)，比如針狀，塊狀，柱狀，碟狀等，一般情況下，球形流動性最好。下面簡單解析一下這個表格：

激光衍射粒度分析儀可以根據(jù)物料的性質(zhì)選擇合適分散方法，比如API固體粉末粘性比較大，在儀器壓力條件下，難以使其分散，選擇濕法或許是不錯的選擇；通常還會遇到一些比較棘手的情況，比如，在干法條件下，物料難以分散，在濕法條件下，物料在分散介質(zhì)中（通常為水）容易發(fā)生水解，選用有機溶劑或者嘗試降低分散的溫度以及加快測定的速度，或許可以得到比較可靠的數(shù)據(jù)。

通常制備的顆粒粒度是不均勻存在的，很難通過一個數(shù)值去表示。對于激光衍射法，D10、D50和D90的限度常被作為可接受標(biāo)準(zhǔn)。D10、D50或D90指的是累積粒度分布為10%、50%和90%的對應(yīng)值，其代表了粒徑小于它的比例占10%、50%和90%。通常情況下，D50在50~500微米的范圍內(nèi)適合于壓片。更低粒徑下，可能會發(fā)現(xiàn)靜電、流動性差和粘附問題。粒徑更大，控制膠囊和片劑的重量將面臨挑戰(zhàn)。表中分別給出了粒子粒度的上限與下限（30～1000μm）。

D(4,3)全稱為“質(zhì)量矩體積平均粒徑”簡稱為體積平均徑，經(jīng)常與D(3，2)，即表面積平均粒徑，在一起來比較。對于激光粒度儀來說，越近似圓球型的顆粒，測量的結(jié)果就越準(zhǔn)確。那么，當(dāng)D(3，2)和D(4,3)的值越接近，說明樣品顆粒的形狀越規(guī)則，粒度分布越集中。它們差值越大，粒度分布越寬。表中也給出了可以參考的數(shù)據(jù)。

總之，粒子的形態(tài)越是圓整越有助于物料的混和均勻性，粒度大小范圍建立不僅與工藝有關(guān)也與制劑規(guī)格及最終藥物的質(zhì)量密切相關(guān)，應(yīng)該綜合考量。

混和均勻性：表格中對于混合均勻性提出了RSD<2%?；旌途鶆蛐猿伺c上文提高粒子的粒徑與形態(tài)相關(guān)，還會受粒子間的內(nèi)聚力，靜電及粒子與儀器間的作用力影響。

粒子粉體學(xué)性質(zhì)：

粉末流動性：對于粉末的流動性通常使用休止角、壓縮系數(shù)或Hausner比、孔隙流速及剪切池法。一般情況下，休止角與剪切池法測定的內(nèi)摩擦角在數(shù)據(jù)上是一致的，但是其含義是不同的，剪切池法測定的數(shù)據(jù)是物料在料斗中的實際的流動情況。

物料堆密度：《中國藥典》2020版<0993>章節(jié)中，新增了粉末樣品堆密度和振實密度測試的方法、裝置和要求。通過對堆密度以及振實密度的測算，可以通過下面的式子(1)和（2）分別計算壓縮系數(shù)和Hausner比，通過式子（3）川北方程推算物料的流動性及填充性。

C為粉體的相對體積減小分數(shù)；n為輕敲次數(shù)；a、b為常數(shù)。根據(jù)設(shè)定，a 為最終的體積減少度，a 值越小則粉體流動性越好；1/b 越小，即達到所能填充最小體積的輕敲次數(shù)越少，說明粉體的充填性越好。

粉末真密度與固相分數(shù)：有研究表明，當(dāng)片劑的固相分數(shù)相同，片劑的強度和崩解時限也是相同的?？梢酝ㄟ^片子的真密度以及片重計算片子的固相分數(shù),見式子（4）真密度是粉體材料最基本物理參數(shù)，是粉體質(zhì)量與其真體積之比值，其真體積不包括存在于粉體顆粒內(nèi)部的封閉空洞。

壓片性能：保壓時間即片子處于壓輪壓下的時間，其余沖頭頂部平面以及壓片速度息息相關(guān)。保壓時間敏感性低，片子性質(zhì)對于壓片速度敏感性低，即在比較寬泛的壓片速度范圍內(nèi)，皆可以保證片子質(zhì)量一致性。

預(yù)壓力系統(tǒng)的作用是排除沖模填充的空氣，因此可以縮短主擠壓過程，這樣可以提高壓片機的工作效率，但預(yù)壓力不宜過大，過大會產(chǎn)生很大的噪音和磨損設(shè)備、沖模，甚至無主壓顯示。表格中也對壓片壓力提出了寬泛的要求。

片子的機械性能：許多年來，我們都是通過徑向破壞力來表征片劑的強度，一般情況下，片劑的硬度越大其壓縮成性越好，可以通過式子（5）去計算抗張強度，其表示單位面積的破碎力。

脆碎指數(shù)BFI（brittle fracture index）可以表征材料的脆性，而壓痕硬度用來表征材料的局部塑性。表格中通過片劑的強度，脆碎指數(shù)及刻痕硬度三個參數(shù)對粉末直壓工藝后的片劑的“硬度”進行了限定。

隨著更多更優(yōu)質(zhì)輔料涌現(xiàn)，同樣催促著固體制劑開發(fā)向更加科學(xué)與多樣性發(fā)展。濕法制粒工藝的“心法”或許已經(jīng)“深入骨髓”，可是限制整個國內(nèi)的制劑發(fā)展的“怠慢意識”何嘗不需要“刮骨療傷”去治愈。隨著國內(nèi)研發(fā)人員知識的積累（深入學(xué)習(xí)國外先進的科學(xué)的理論知識）以及“升級打怪”（做項目）的歷練，相信我們不僅僅會接觸MCS系統(tǒng)，BCS系統(tǒng)，后面還會有BDDCS系統(tǒng)等等比較成熟且陌生的知識與理論。最后一句小詩結(jié)尾：雄關(guān)漫道真如鐵，而今漫步從頭越。

參考文獻：

1 FDA審評專家對粒度控制的看法和建議

2 USP 通則 1174：粉體流動性的啟示

3 基于原料藥性質(zhì)的口服固體制劑生產(chǎn)工藝路線選擇

4 英國reemanechnology粉末流動性測試儀樣本

5 固體口服制劑的研發(fā)-藥學(xué)理論與實踐

6.利用乳糖載體吸附性改善粉末直壓奧氮平片的混合均勻度

7片劑生產(chǎn)中的壓片機工藝放大

8 藥物粉體壓縮技術(shù)

9Manufacturing Classification System in the real world: factors influencingmanufacturing process choices for filed commercial oral solid dosageformulations, case studies from industry and considerations for continuousprocessing.