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研究方法的不同，使得中藥的療效問(wèn)題在當(dāng)今科研系統(tǒng)內(nèi)，一直受到懷疑。其如果有效，往往會(huì)招致眾多西藥研究者的質(zhì)疑和猜測(cè)，但倘若其無(wú)效、甚至有毒，有時(shí)惹來(lái)的就不單單是質(zhì)疑之聲了，甚至?xí)?ldquo;株連九族”，牽扯到整個(gè)中藥體系，如馬兜鈴酸事件，就是這樣典型的代表。

 

01、關(guān)于馬兜鈴酸質(zhì)疑之聲從未間斷

 

 

1964年，學(xué)者吳寒松對(duì)過(guò)量服用馬兜鈴科關(guān)木通導(dǎo)致急性腎功能衰竭的病例進(jìn)行報(bào)道。

 

1990年，含有馬兜鈴酸成分的中藥腎毒性事件時(shí)有發(fā)生。

 

1992年，布魯塞爾有一批中年婦女罹患腎功能減退性腎病，９名病人很快腎衰。

 

1993年，《柳葉刀》雜志進(jìn)行相關(guān)腎衰竭報(bào)道。

 

1999年，英國(guó)藥物安全委員會(huì)建議應(yīng)立即禁止使用含有馬兜鈴酸的植物藥。

 

2000年，美國(guó)FDA命令停止進(jìn)口和銷售已知含有和懷疑含有馬兜鈴酸的原料和成品，多達(dá)70余種中藥材被列入名單；同年，我國(guó)2000年版《中國(guó)藥典》對(duì)關(guān)木通品種下進(jìn)行了使用限定，在注意項(xiàng)下注明“不可多用、久服，腎功能不全及孕婦忌服”。

 

2001年，國(guó)內(nèi)多個(gè)部門(mén)和專家2次專題討論關(guān)木通安全性問(wèn)題；國(guó)家中醫(yī)藥管理局也將此列為重點(diǎn)課題予以立項(xiàng)資助進(jìn)行研究，國(guó)家自然科學(xué)基金委也陸續(xù)投入了434萬(wàn)元資金用于資助19 個(gè)與馬兜鈴酸相關(guān)的科研項(xiàng)目；同年，世界衛(wèi)生組織提出對(duì)馬兜鈴酸藥物的藥物警報(bào)；再同年，美國(guó)FDA發(fā)布一份消費(fèi)者報(bào)告，要求停止使用包含馬兜鈴酸的膳食補(bǔ)充劑和其他產(chǎn)品。

 

2002年，美國(guó)FDA再次下令禁止使用一切含有馬兜鈴酸成分的中草藥。

 

2003年，發(fā)生“龍膽瀉肝丸事件”；同年，CFDA取消了關(guān)木通的藥用標(biāo)準(zhǔn)；再同年，很多地區(qū)包括中國(guó)臺(tái)灣已經(jīng)禁止使用該補(bǔ)充劑；再再同年，世界衛(wèi)生組織下屬的國(guó)際癌癥研究中心將馬兜鈴酸列為“一類致癌物”。

 

2004年，國(guó)內(nèi)又取消了廣防己和青木香的藥用標(biāo)準(zhǔn)，并提出加強(qiáng)含馬兜鈴、尋骨風(fēng)、天仙藤和朱砂蓮的中藥制劑的監(jiān)督管理；張伯禮院士于同年10月《藥物警戒》發(fā)表相關(guān)文章。

 

2005年，本版《中國(guó)藥典》亦開(kāi)始逐步取消記錄中含有馬兜鈴酸的中草藥，此文發(fā)表后1周內(nèi)，國(guó)家中醫(yī)藥管理局快速組織中醫(yī)藥界專家討論馬兜鈴酸的“毒性”問(wèn)題，研討解決方案。

 

2011年，美國(guó)FDA發(fā)出警告信，要求消費(fèi)者停止使用任何含馬兜鈴酸的植物產(chǎn)品。

 

2012年，世界衛(wèi)生組織將其列入1類致癌物質(zhì)。

2013年，新加坡和中國(guó)臺(tái)灣的學(xué)者發(fā)現(xiàn)，馬兜鈴酸會(huì)引發(fā)泌尿道上皮癌，每百萬(wàn)基因可導(dǎo)致150個(gè)突變點(diǎn)。

 

2017年，國(guó)際著名期刊《科學(xué)》旗下的《轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》子刊發(fā)表題為“馬兜鈴酸及其衍生物與臺(tái)灣和整個(gè)亞洲的肝癌廣泛相關(guān)”的封面文章。文章稱，研究人員通過(guò)對(duì)全世界共計(jì) 1400 多個(gè)肝癌樣本的測(cè)序分析，發(fā)現(xiàn)中國(guó)樣本的馬兜鈴酸暴露印記明顯高于北美和歐洲的樣本，進(jìn)而得出了亞洲肝癌的發(fā)生與馬兜鈴酸暴露存在相關(guān)性的結(jié)論。

 

02、馬兜鈴酸都來(lái)源于何種中草藥？

 

馬兜鈴酸，最早從鐵線蓮狀馬兜鈴中分離出來(lái)，是一種生物堿，也被稱為馬兜鈴總酸、增噬力酸或木通甲素，是一類具有強(qiáng)烈致癌性和腎毒性的硝基菲羧酸。據(jù)相關(guān)資料，自然界中含有馬兜鈴酸成分的植物主要為馬兜鈴科植物，共8屬約600余種，我國(guó)產(chǎn)4屬約70余種。中國(guó)人熟知的許多藥用植物，如關(guān)木通、廣防己、青木香、馬兜鈴、尋骨風(fēng)、細(xì)辛、南木香、管南香等等，均含有馬兜鈴酸。常用中成藥有龍膽瀉肝丸、婦科分清丸、大黃清胃丸、冠心蘇合丸等。

 

03、從中醫(yī)藥角度談馬兜鈴酸

 

傳統(tǒng)中醫(yī)理論認(rèn)為，馬兜鈴屬的中草藥具有利尿、抗感染、消炎和抗蛇毒等功效。含馬兜鈴酸的中草藥和中成藥曾用于治療風(fēng)濕、痛風(fēng)、傷口化膿等多種病癥，并廣泛應(yīng)用在減輕女性經(jīng)期癥狀以及減輕分娩疼痛上。此外，它在亞洲還得到了廣泛的應(yīng)用，被添加至藥酒、藥膏和減肥藥中。

 

04、從藥化角度談馬兜鈴酸

 

馬兜鈴酸(aristolochic acid，AA)是植物界中發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)硝基化合物，是3,4-次甲二氧基-10-硝基-1-菲酸的衍生物，由結(jié)構(gòu)類似的多種硝基菲羧酸組成，其中主要含馬兜鈴酸 I(AAI)和馬兜鈴酸 II(AAII)(甲氧基位置的不同可以分為馬兜鈴酸Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ)。

 

AAI是馬兜鈴酸的主要毒性成分，其在體內(nèi)經(jīng)氧化代謝后生成 8-hydroxy-aristolochic acid I(AAIa)，從而減輕AAI 所致的腎毒性。AAI經(jīng)還原代謝可形成不穩(wěn)定的環(huán)化正氮離子，其能與DNA 共價(jià)結(jié)合生成 AAI-DNA 加合物。AAI- DNA 加合物已在給予 AAI 的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物及 AAN病人尿道上皮組織內(nèi)得到確認(rèn)。

 

05、從毒理角度談馬兜鈴酸

 

毒性劑量

有研究分析了AA導(dǎo)致終末期腎病和UUC的風(fēng)險(xiǎn)，計(jì)算得到的AA導(dǎo)致ESRD的閾劑量可信限下限(BMDL) 為0. 42 g(累積量) ，AA導(dǎo)致癌癥的合并OR為5. 97(95%可信區(qū)間CI，2.78～12.84)，使用含AA的藥物或食用混有馬兜鈴科植物種子的食物，可增加ESRD和UUC風(fēng)險(xiǎn)。

 

腎毒性

 

AAI通過(guò)有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1 (OAT1) 轉(zhuǎn)運(yùn)。進(jìn)入腎小管細(xì)胞后，AAI對(duì)腎小管的細(xì)胞毒作用可干擾OAT1對(duì)底物的轉(zhuǎn)運(yùn)功能。大鼠有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(OAT1)轉(zhuǎn)染的人胚腎 293細(xì)胞(HEK293)在含AAI孵育液中孵育后，細(xì)胞中AAI濃度與孵育液AAI濃度和孵育時(shí)間呈正相關(guān)，細(xì)胞凋亡也隨之增加。大鼠給予AAI可顯著減少OAT1在基底膜的表達(dá)，并出現(xiàn)腎排泄率降低和腎小管的損傷。

 

致突變

 

關(guān)木通中含有AAI和AAⅡ，其AAI和AAⅡ的含量分別約為(2.85±0.08)，(0.50± 0.02) mg·kg－1。關(guān)木通可呈劑量依賴性增加細(xì)菌回復(fù)突變數(shù)，并導(dǎo)致中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢K1細(xì)胞染色體畸變的發(fā)生率增加;關(guān)木通5g·kg－1組微核試驗(yàn)呈陽(yáng)性。關(guān)木通的致突變作用與其AA含量相關(guān)。鐵線馬兜鈴和歐洲細(xì)辛含有 AA，研究顯示含有上述植物的酊劑可呈劑量依賴性抑制人體肝癌Hep G2細(xì)胞DNA的合成，并使細(xì)胞增殖停滯在S期。代謝活化后，AA可與d A 和d G殘基反應(yīng)生成馬兜鈴酸內(nèi)酰胺DNA加合物，可迅速進(jìn)入腎小管上皮細(xì)胞并蓄積于細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致TP53從A:T到T:A的異位突變，研究顯示這種突變主要位于非轉(zhuǎn)錄鏈，難以被全基因體核苷酸切除修復(fù)識(shí)別，這可能是AA致突變活性高、持續(xù)性時(shí)間長(zhǎng)的原因。

 

解毒機(jī)制及治療藥物

人肝微粒體細(xì)胞色素P450CYP1A1/2在AAI至AAIa的氧化代謝清除過(guò)程中起重要作用，其活性受到抑制或缺失會(huì)導(dǎo)致AAI的腎毒性增加。丹參酮I可通過(guò)誘導(dǎo)的小鼠體內(nèi)肝 CYP1A1/2 活性，促進(jìn)AAⅠ代謝，并減輕其導(dǎo)致的肝損傷。機(jī)體組織中氧濃度可影響AAI硝基還原或去甲基化代謝的平衡，繼而影響AAI對(duì)局部組織的毒性和致癌性。

 

06、從專利角度看馬兜鈴酸的IP

 

 

盡管人們對(duì)馬兜鈴酸的毒性危害認(rèn)識(shí)日益清晰，但是含馬兜鈴酸的發(fā)明專利申請(qǐng)量并沒(méi)有受此影響，2004 年至今每年的申請(qǐng)量與 2003 年相比數(shù)量上均是在增長(zhǎng)，在 2013 年達(dá)到20件的巔峰，雖然2014年和2015年出現(xiàn)回落，但總體仍然處于增長(zhǎng)狀態(tài)。

 

而在向中國(guó)國(guó)家知識(shí)產(chǎn)權(quán)局提出的涉及馬兜鈴酸的 88 篇發(fā)明專利申請(qǐng)中，46 件涉及馬兜鈴酸的檢測(cè)方法；14件涉及使用了馬兜鈴酸的醫(yī)療器械；此外，還涉及中藥中馬兜鈴酸的富集方法、含馬兜鈴酸的藥物、含馬兜鈴酸的中藥的炮制方法等等。馬兜鈴酸類發(fā)明專利的申請(qǐng)人中，個(gè)人申請(qǐng)僅14 件，其余申請(qǐng)人均為科研機(jī)構(gòu)和企業(yè)?？梢?jiàn)，除了科研機(jī)構(gòu)，醫(yī)藥企業(yè)對(duì)涉及馬兜鈴酸產(chǎn)品、方法的研發(fā)熱情也很高。