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自2021年1月20日美國FDA批準(zhǔn)了今年首款新藥以來，在過去的一個多月里，已經(jīng)有多款新藥陸續(xù)獲得FDA批準(zhǔn)上市。本文根據(jù)公開資料節(jié)選了其它18款已被FDA授予優(yōu)先審評資格、并有望于今年在美國獲批的新藥（不含新適應(yīng)癥），僅供讀者參閱（按獲得優(yōu)先審評資格時間先后排序）。

 

01、pegunigalasidase-α

公司：Protalix BioTherapeutics

藥物作用機(jī)制：α-半乳糖苷酶-A

適應(yīng)癥：法布里病

 

Pegunigalsidase-α（PRX–102）是一款長效重組、聚乙二醇化、交聯(lián)α-半乳糖苷酶-A。2020年8月12日，Protalix BioTherapeutics與其合作伙伴Chiesi Global Rare Diseases公司宣布，F(xiàn)DA已接受pegunigalasidase-α的生物制品許可申請（BLA），并授予其優(yōu)先審評資格，適應(yīng)癥為成人法布里病患者。

 

法布里病是一種X連鎖遺傳病，由溶酶體中的α-半乳糖苷酶A活性缺陷引起，pegunigalsidase-α是一種由植物細(xì)胞表達(dá)、化學(xué)修飾的重組α-半乳糖苷酶A的穩(wěn)定化版本。使用短鏈PEG通過化學(xué)交聯(lián)共價結(jié)合蛋白質(zhì)亞基，得到具有獨特藥代動力學(xué)參數(shù)的分子。在臨床研究中，觀察到PRX–102的循環(huán)半衰期約為80小時。

 

02、casimersen

公司：Sarepta Therapeutics

藥物作用機(jī)制：磷酸二酰胺嗎啉寡聚物

適應(yīng)癥：杜氏肌營養(yǎng)不良（DMD）

 

Casimersen（SRP-4045）是一種磷酸二酰胺嗎啉寡聚物，擬用于治療特定杜氏肌營養(yǎng)不良患者。DMD是一種罕見的神經(jīng)肌肉遺傳病，它由編碼抗肌萎縮蛋白的基因發(fā)生改變或突變引起。

 

DMD患者攜帶的基因突變適于用外顯子45跳躍的策略進(jìn)行治療，大約有8%的患者適用于這種治療策略。2020年8月26日，Sarepta Therapeutics公司宣布FDA已經(jīng)接受casimersen的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。

 

Casimersen可通過與DMD基因的RNA前體結(jié)合，改變mRNA的處理過程，導(dǎo)致外顯子45跳躍，從而生成截短但仍具有功能的抗肌萎縮蛋白。3期臨床試驗中期分析顯示：與基線和安慰劑相比，接受casimersen治療的患者肌肉中的抗肌萎縮蛋白產(chǎn)量出現(xiàn)統(tǒng)計學(xué)顯著性增加。

 

03、melflufen

公司：Oncopeptides

藥物作用機(jī)制：肽偶聯(lián)藥物

適應(yīng)癥：多發(fā)性骨髓瘤（MM）

 

Melflufen是一款肽偶聯(lián)藥物。2020年8月31日，Oncopeptides公司宣布FDA接受melflufen的新藥上市申請并授予其優(yōu)先審評資格，適應(yīng)癥為對三重療法耐藥的多發(fā)性骨髓瘤患者，他們至少對一種蛋白酶體抑制劑，一種免疫調(diào)節(jié)劑和一種抗CD38單克隆抗體療法產(chǎn)生耐藥性。

 

氨肽酶是在腫瘤細(xì)胞中過度表達(dá)的一種酶。Melflufen將烷化劑與靶向氨肽酶的多肽偶聯(lián)在一起。由于具有親脂性，melflufen能夠迅速被MM細(xì)胞攝入，并在細(xì)胞內(nèi)迅速被肽酶水解，從而釋放具有親水性的烷化劑，殺死癌細(xì)胞。

 

2期臨床試驗研究顯示，靜脈注射melflufen與地塞米松聯(lián)用，在治療三重耐藥的復(fù)發(fā)/難治性 MM患者時，達(dá)到26%的總緩解率。

 

04、口服紫杉醇

公司：Athenex

藥物作用機(jī)制：紫杉醇和新型P-糖蛋白（P-gp）抑制劑

適應(yīng)癥：轉(zhuǎn)移性乳腺癌

 

紫杉醇是常用的化療藥物之一，然而傳統(tǒng)的紫杉醇配方需要患者在醫(yī)院接受靜脈輸注，不太方便。Athenex公司開發(fā)的口服紫杉醇配方由紫杉醇和新型P-gp抑制劑encequidar組成。

 

P-gp是一種活躍于胃腸道表面的轉(zhuǎn)運蛋白。作為一種P-gp抑制劑，encequidar的特點是不會被吸收，可以局部抑制腸道中P-gp的活性，但不會與身體其它部位的P-gp相互作用。這樣不但提高了藥物的吸收，也減少了對身體其它部位的副作用。

 

2020年9月2日，Athenex公司宣布FDA已接受該公司創(chuàng)新口服紫杉醇配方的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格，適應(yīng)癥為轉(zhuǎn)移性乳腺癌。一項關(guān)鍵性3期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，與靜脈注射紫杉醇相比，口服紫杉醇在主要治療終點方面有顯著的改善：接受口服紫杉醇治療的患者總緩解率（ORR）為36％，而靜脈注射紫杉醇組ORR為24％。

 

05、arimoclomol

公司：Orphazyme

藥物作用機(jī)制：熱休克應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑

適應(yīng)癥：C型尼曼匹克病

 

Arimoclomol是一種可穿透血腦屏障的口服小分子熱休克應(yīng)激反應(yīng)誘導(dǎo)劑。2020年9月17日，Orphazyme公司宣布FDA已經(jīng)接受arimoclomol的新藥上市申請并且授予其優(yōu)先審評資格，用于治療C型尼曼匹克病。

 

C型尼曼匹克病是一種致命的罕見遺傳性疾病，也是溶酶體貯積疾病中的一種。Arimoclomol可通過刺激細(xì)胞自身的熱休克反應(yīng)在應(yīng)激細(xì)胞中發(fā)揮作用，增加熱休克蛋白HSP70的產(chǎn)生。HSP70可以防止蛋白聚積形成，也是代謝脂質(zhì)過程中必不可少的輔助因子。

 

06、fosdenopterin

公司：BridgeBio Pharma

藥物作用機(jī)制：環(huán)吡喃單磷酸（cPMP）底物替代療法

適應(yīng)癥：A型鉬輔因子缺乏癥

 

Fosdenopterin是一種cPMP底物替代療法，用于治療A型鉬輔因子缺乏癥患者。2020年9月30日，BridgeBio Pharma和其子公司Origin Biosciences宣布，F(xiàn)DA已經(jīng)接受fosdenopterin的新藥上市申請，并授予其優(yōu)先審評資格。根據(jù)新聞稿，這是BridgeBio公司首個被FDA接受的NDA。

 

A型鉬輔因子缺乏癥是一種由于鉬輔因子合成中斷引起的常染色體隱性遺傳病，極其罕見，患者通常為嚴(yán)重腦病和頑固性癲癇發(fā)作的嬰兒。作為一款cPMP氫溴酸鹽二水合物，fosdenopterin可以替代cPMP并允許鉬輔因子的合成步驟繼續(xù)進(jìn)行，在激活鉬輔因子依賴性酶的同時消除亞硫酸鹽。

 

07、abrocitinib

公司：輝瑞（Pfizer）

藥物作用機(jī)制：JAK1抑制劑

適應(yīng)癥：中重度特應(yīng)性皮炎

 

Abrocitinib是一款口服JAK1抑制劑，可選擇性抑制JAK1，對JAK1的抑制被認(rèn)為可調(diào)節(jié)參與特應(yīng)性皮炎病理過程的多種細(xì)胞因子。2020年10月28日，輝瑞宣布FDA接受了abrocitinib的新藥上市申請，用于治療12歲以上中重度特應(yīng)性皮炎患者，并授予其優(yōu)先審評資格。此前，該藥還被FDA授予突破性療法認(rèn)定。

 

多項3期臨床試驗結(jié)果顯示，abrocitinib在皮膚癥狀清除率、疾病嚴(yán)重程度方面顯示出統(tǒng)計學(xué)顯著改善，能快速改善患者的瘙癢癥狀。例如，在名為JADE MONO-1的3期臨床中，接受治療12周后，治療組分別有43.8%和23.7%的患者皮膚癥狀達(dá)到或接近完全消失，而安慰劑組的數(shù)值為7.9%。

 

此外，在治療組中，分別有62.7%和39.7%患者的濕疹面積和嚴(yán)重程度指數(shù)比基線改變至少75％，而安慰劑組中這一數(shù)值僅有11.8%。

 

08、avalglucosidase alfa

公司：賽諾菲（Sanofi）

藥物作用機(jī)制：酶替代療法

適應(yīng)癥：糖原累積?。ㄓ置嬝惒。?/span>

 

龐貝病是一種罕見的退行性肌肉疾病，它由溶酶體中的酸性α-葡萄糖苷酶（GAA）的遺傳缺陷或功能障礙引起。Avalglucosidase alfa是一種在研酶替代療法，旨在改善GAA向肌肉細(xì)胞的遞送。為了減少糖原積累，GAA必須被遞送到肌肉細(xì)胞內(nèi)的溶酶體中。

 

賽諾菲領(lǐng)導(dǎo)的研究主要集中在通過靶向在GAA運輸中起關(guān)鍵作用的甘露糖-6-磷酸（M6P）受體，來增強(qiáng)GAA向肌肉細(xì)胞溶酶體中的遞送。

 

2020年11月17日，賽諾菲宣布FDA已接受avalglucosidase alfa的生物制品許可申請，用于作為長期酶替代療法治療糖原累積病（Ⅰ型、Ⅱ型）患者，并授予該申請優(yōu)先審評資格。此前，F(xiàn)DA已授予該在研療法治療龐貝病的突破性療法認(rèn)定和快速通道資格。新聞稿指出，如果獲批，avalglucosidase alfa將為這些患者提供一種潛在的新標(biāo)準(zhǔn)治療。

 

09、loncastuximab tesirine

公司：ADC Therapeutics

藥物作用機(jī)制：靶向CD19的抗體偶聯(lián)藥物

適應(yīng)癥：彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤

 

Loncastuximab tesirine是一款抗體偶聯(lián)藥物（ADC），由人源化的抗CD19單克隆抗體與吡咯并苯并二氮二聚體細(xì)胞毒素連接構(gòu)成。一旦與表達(dá)CD19的細(xì)胞結(jié)合，它就能夠被細(xì)胞內(nèi)化，并釋放細(xì)胞毒素。

 

這種細(xì)胞毒素能夠不可逆地與DNA結(jié)合，產(chǎn)生高效的鏈間交聯(lián)，阻止DNA鏈分離，從而破壞基本的DNA新陳代謝過程，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

 

2020年11月21日，ADC Therapeutics宣布，loncastuximab tesirine的生物制品申請許可申請獲FDA受理，用于復(fù)發(fā)/難治性彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤的治療，并被授予優(yōu)先審評資格。

 

一項2期臨床試驗研究顯示：截至2020年4月6日，該ADC療法的總緩解率為48.3%，完全緩解率為24.1%。公開資料顯示，如果loncastuximab tesirine最終獲批，它將有望成為首款靶向CD19的ADC療法。

 

10、belumosudil

公司：Kadmon

藥物作用機(jī)制：ROCK2激酶抑制劑

適應(yīng)癥：慢性移植物抗宿主病

 

Belumosudil（KD025）是一款ROCK2激酶抑制劑，能通過減輕STAT3的磷酸化，加強(qiáng)STAT5的磷酸化，從而下調(diào)過度活化的T輔助細(xì)胞（Th17），并增強(qiáng)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）功能，進(jìn)而重建免疫平衡。

 

 

2020年12月1日，Kadmon公司宣布，F(xiàn)DA已接受belumosudil的新藥上市申請，用于慢性移植物抗宿主病患者的治療，并授予該申請優(yōu)先審評資格。此前，F(xiàn)DA已授予belumosudil針對該適應(yīng)癥的突破性療法認(rèn)定和孤兒藥資格。

 

11、infigratinib

公司：BridgeBio Pharma

藥物作用機(jī)制：FGFR抑制劑

適應(yīng)癥：膽管癌

Infigratinib是一種ATP競爭性、FGFR1-3口服酪氨酸激酶抑制劑，正在開發(fā)用于治療FGFR驅(qū)動的疾病患者，包括膽管癌、尿路上皮癌和軟骨發(fā)育不全（一種兒童骨骼生長疾?。Ｂ?lián)拓生物已經(jīng)與BridgeBio Pharma和QED Therapeutics達(dá)成合作，在中國和亞洲其它國家和地區(qū)開發(fā)infigratinib治療FGFR基因突變導(dǎo)致的癌癥。

 

2020年12月2日，BridgeBio Pharma公司和其下屬子公司QED Therapeutics宣布，美國FDA已接受infigratinib的新藥上市申請，用于治療膽管癌患

者，并授予其優(yōu)先審評資格。一項回顧性研究顯示，infigratinib作為三線或以上單藥療法，在治療攜帶FGFR基因融合的膽管癌患者時，患者的中位無進(jìn)展生存期（PFS）達(dá)到6.8個月。

 

12、20vPnC

公司：輝瑞

藥物作用機(jī)制：20價肺炎球菌偶聯(lián)疫苗

適應(yīng)癥：預(yù)防由肺炎鏈球菌引起的侵襲性疾病和肺炎

 

輝瑞開發(fā)的20價肺炎球菌偶聯(lián)疫苗（20vPnC）包括已上市的Prevnar 13中含有的13種血清型，與另外7種新血清型。7種新增加的血清型與侵襲性肺炎球菌疾病、高病死率、抗生素耐藥性和/或腦膜炎的發(fā)生相關(guān)。20vPnC疫苗曾被FDA授予快速通道資格和突破性療法認(rèn)定。

 

2020年12月10日，輝瑞宣布FDA已接受其20vPnC的生物制品許可申請，用于在18歲以上成人中預(yù)防由肺炎鏈球菌引起的侵襲性疾病和肺炎，并授予該申請優(yōu)先審評資格。

 

根據(jù)新聞稿，20vPnC如果獲得批準(zhǔn)，它將覆蓋更多導(dǎo)致大多數(shù)肺炎球菌疾病的血清型。重要的是，該疫苗已被證明可誘導(dǎo)免疫記憶，從而提供對非細(xì)菌性肺炎的保護(hù)，特別是在老年人中。

 

13、TAK-721

公司：武田（Takeda）

藥物作用機(jī)制：布地奈德的一種新型口服粘性制劑

適應(yīng)癥：嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎

 

TAK-721是布地奈德的一種新型口服粘性制劑，它能夠局部粘附在粘膜上，從而在食道部位產(chǎn)生活性，是針對嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎特別設(shè)計的配方。布地奈德是一種糖皮質(zhì)激素，它的其它配方類型已經(jīng)被用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病、過敏性鼻炎和鼻息肉等炎癥性疾病。

 

2020年12月16日，武田宣布美國FDA已接受TAK-721的新藥上市申請，用于治療嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎，并被授予優(yōu)先審評資格。根據(jù)新聞稿，如果獲批，TAK-721將成為FDA批準(zhǔn)的首款治療嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的藥物。

 

14、teplizumab

公司：Provention Bio

藥物作用機(jī)制：抗CD3抗體

適應(yīng)癥：1型糖尿病

 

Teplizumab是一種靶向T細(xì)胞表面CD3抗原的單克隆抗體，它的Fc區(qū)經(jīng)氨基酸修飾后，減少了與補體和Fc受體的結(jié)合，降低了其潛在毒性。Teplizumab能減弱對胰島β細(xì)胞的自身免疫攻擊，從而保護(hù)β細(xì)胞不受破壞，進(jìn)而預(yù)防或推遲1型糖尿病的發(fā)生。FDA曾授予該藥突破性療法認(rèn)定。

 

2021年1月5日，Provention Bio公司宣布已經(jīng)向FDA遞交了teplizumab的生物制品許可申請，用于延遲或預(yù)防高危個體的臨床1型糖尿病，F(xiàn)DA已經(jīng)授予該申請優(yōu)先審評資格。新聞稿指出，如果獲得批準(zhǔn)，teplizumab有望成為首個改變1型糖尿病疾病進(jìn)程的獲批療法。

 

15、V114

公司：默沙東（MSD）

藥物作用機(jī)制：15價肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗

適應(yīng)癥：預(yù)防侵襲性肺炎球菌疾病

 

V114是默沙東公司開發(fā)的一款15價肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗，擬用于預(yù)防成人和兒童肺炎球菌疾病。該在研疫苗由與CRM197載體蛋白結(jié)合的15種血清型的肺炎鏈球菌多糖組成，包括血清型22F和33F。這些血清型通常與全球侵襲性肺炎球菌疾病相關(guān)，并且不包含在目前批準(zhǔn)用于成人的肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗中。

 

2021年1月12日，默沙東宣布FDA已接受V114的生物制品許可申請，用于18歲以上成人預(yù)防侵襲性肺炎球菌疾病，并授予其優(yōu)先審評資格。這一申請和優(yōu)先審評資格的授予得到了一系列2期和3期臨床研究的支持，這些研究檢驗了V114在多種不同成人群體中的效果和安全性。

 

16、finerenone

公司：拜耳（Bayer）

藥物作用機(jī)制：非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

適應(yīng)癥：糖尿病腎病

 

Finerenone（BAY94-8862）是一種非甾體選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑。2021年1月12日，拜耳宣布FDA已接受finerenone的新藥上市申請，用于治療患有2型糖尿病的慢性腎病患者，并授予該申請優(yōu)先審評資格。值得一提的是，finerenone薄膜衣片在中國的上市申請已于2月3日獲得中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）受理。

 

一項3期臨床試驗數(shù)據(jù)顯示：對于患有2型糖尿病的慢性腎病患者，finerenone具有明顯的腎臟和心血管益處，與現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)療法相比，在中位隨訪時間為2.6年時，finerenone將腎病進(jìn)展風(fēng)險降低了18%，將心血管事件綜合風(fēng)險降低14%。

 

17、narsoplimab

公司：Omeros

藥物作用機(jī)制：靶向MASP-2的單克隆抗體

適應(yīng)癥：造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管?。℉SCT-TMA）

 

2021年1月20日，Omeros公司宣布，美國FDA已接受在研單克隆抗體療法narsoplimab的生物制品許可申請，用于治療造血干細(xì)胞移植相關(guān)血栓性微血管病，并授予其優(yōu)先審評資格。

 

此前，該藥已被FDA授予突破性療法認(rèn)定，用于治療高危HSCT-TMA患者。研究顯示，與歷史對照相比，接受narsoplimab治療的高危HSCT-TMA患者在100天時的生存率提高了近6倍。

 

HSCT-TMA是一種由于干細(xì)胞移植手術(shù)誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞損傷引起的全身性、多因素疾病，內(nèi)皮損傷激活的補體凝集素途徑在該病的發(fā)生和發(fā)展中起核心作用。

 

Narsoplimab是一款靶向MASP-2的單克隆抗體，MASP-2是一種新型促炎蛋白靶點，也是補體凝集素途徑的效應(yīng)酶。重要的是，抑制MASP-2似乎不會干擾抗體依賴的經(jīng)典補體激活途徑，后者是感染獲得性免疫應(yīng)答的關(guān)鍵組成部分。

 

因此，narsoplimab有望在緩解HSCT-TMA的同時，避免增加患者感染的風(fēng)險。

 

18 、retifanlimab

公司：Incyte

藥物作用機(jī)制：PD-1抑制劑

適應(yīng)癥：肛管鱗狀細(xì)胞癌

 

Retifanlimab是一款在研的PD-1抑制劑。2021年1月23日，Incyte公司宣布，美國FDA已接受retifanlimab的生物制品許可申請，用于治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性肛管鱗狀細(xì)胞癌成人患者，這些患者在含鉑化療期間疾病進(jìn)展或?qū)K化療不耐受。同時，F(xiàn)DA還授予該申請優(yōu)先審評資格。

 

一項2期臨床試驗POD1UM-202數(shù)據(jù)顯示，retifanlimab單藥治療的ORR為14%，中位緩解持續(xù)時間達(dá)到9.5個月。

 

值得一提的是，再鼎醫(yī)藥擁有retifanlimab在大中華區(qū)在血液和實體腫瘤領(lǐng)域的獨家開發(fā)權(quán)益。2020年10月，再鼎醫(yī)藥宣布已完成retifanlimab治療非小細(xì)胞肺癌的全球3期臨床試驗在中國的首例患者給藥。