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【導(dǎo)讀】固體化學物質(zhì)的的多晶型現(xiàn)象最早在1832年由俄國科學家烏勒等人在研究苯甲酰胺化合物時最先發(fā)現(xiàn)。多晶型在固體藥物中是一種常見現(xiàn)象。藥物的晶型不僅對藥物的理化性質(zhì)有影響，還與制劑制備工藝，質(zhì)量以及穩(wěn)定性有關(guān)。越來越多的研究顯示藥物晶型還會影響到藥物生物利用度乃至藥效?，F(xiàn)將藥物晶型研究的意義和方法綜述如下。

1.晶型研究的意義

 

1.1 藥物安全性、有效性和穩(wěn)定性

 

不同的藥物晶型可能藥效不同，有些晶型甚至具有毒性，選擇合適的晶型藥用意義重大。

 

吲哚美辛有α、β和γ三種晶型物質(zhì)，其中β晶型不穩(wěn)定，容易轉(zhuǎn)化為α和γ晶型，α晶型毒性大于γ晶型，故而γ晶型被選作藥用晶型物質(zhì)。另有研究表明，抗生素棕櫚酸氯霉素存在四種晶型，三種晶態(tài)和一種無定型態(tài)，其中一種晶型生物活性為目前上市藥物晶型的8倍以上，如果按照市售晶型的計量給藥，將會在正常劑量下產(chǎn)生嚴重不良反應(yīng)，甚至死亡。

 

上個世紀90年代，我國發(fā)現(xiàn)國產(chǎn)尼莫地平固體制劑的生物利用度只有進口藥品的1/3，后研究表明這種差異源自兩者采用了不同晶型的藥物。這個事件也促使政府和管理部門開始認識到晶型研究的重要性。

 

穩(wěn)定性也是藥物重要特性，一般說來，在一定條件下，最穩(wěn)定的晶型只有一個，其他亞穩(wěn)態(tài)晶型都有向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)變的趨勢。臨床使用的藥物需具備一定的穩(wěn)定性，有利于保證臨床應(yīng)用中藥物的療效不發(fā)生變化。雅培公司開發(fā)的HIV蛋白酶抑制劑利托那韋，因晶型不穩(wěn)定而被迫退出市場。該產(chǎn)品進入市場2年后，一種更穩(wěn)定的晶型（II型）被發(fā)現(xiàn)，該晶型比原晶型（I型）在水純介質(zhì)中溶解度低。I型晶體向II型的轉(zhuǎn)變，影響了藥物的穩(wěn)定性最終導(dǎo)致利托那韋制劑Norvir膠囊退出市場。后來雅培公司又開發(fā)了新晶型Norvir的制劑，而成功上市。

 

選擇安全有效且穩(wěn)定的晶型，已經(jīng)成為新藥以及仿制藥開發(fā)過程中重要的內(nèi)容。

 

1.2 藥品生產(chǎn)工藝與晶型互相影響

 

 藥物制劑制備工藝的制粒、干燥、粉碎以及壓片過程對晶型可能產(chǎn)生影響。需要對藥物制劑樣品中的晶型進行監(jiān)測，以避免晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變。濕法制粒是常用的制粒方法，藥物遇水或其他有機溶劑可能造成藥物溶解或者藥物與水或溶劑形成水合物或溶劑化晶型。在流化床制粒過程，有可能需要將藥物溶解后噴到載體上進行制粒，藥物從溶劑中重新結(jié)晶出來的過程，也可能發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變。藥物干燥過程也容易發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)化，研究表明那格列奈的B型、H型和S型晶體放入恒溫干燥箱中升溫，融化后，取出，室溫快速冷卻得無定型那格列奈。噴霧干燥是藥劑制備中常用的干燥方法，但是該方法容易得到亞穩(wěn)態(tài)或者無定型的晶體。

 

在藥物制劑制備工藝對晶型產(chǎn)生影響的同時，晶體藥物同時影響著藥物生產(chǎn)過程。多晶型可以表現(xiàn)出不同的物理和機械特性，例如濕度、顆粒大小、密度、流動性以及壓縮性，這些特性影響著藥物的可加工型。立方晶體可直接壓片，鱗片狀、針狀結(jié)晶因流動性不好不能直接壓片。

 

藥品生產(chǎn)工藝和晶型相互影響，應(yīng)根據(jù)不同晶型藥物選擇合適生產(chǎn)工藝，以保證晶型的穩(wěn)定性以及藥品的安全有效性。

 

1.3世界各國法規(guī)要求

 

 由于藥物晶型研究涉及到藥品的安全性、有效性和穩(wěn)定性，目前世界主要國家和地區(qū)對晶型藥物管理，質(zhì)量標準和鑒定方法等都有著規(guī)定。我國在晶型藥物的管理上與發(fā)達國家還存在不小差距。現(xiàn)對《中國藥典》、《美國藥典》和《歐洲藥典》中晶型藥物種類和管理要求等進行簡述。 

 

1.3.1 《中國藥典》

 

  《中國藥典》開始提及晶型問題始于1985年版《中國藥典》，記載了我國第一個晶型藥物棕櫚氯霉素，指出該藥物存在多晶型現(xiàn)象，其藥用有效晶型為B型，采用紅外光譜技術(shù)對晶型進行控制。

 

  《中國藥典》二部，共收載789個化學藥品，其中固體給藥的有630個，其中明確規(guī)定藥品存在多晶型問題，并需要進行質(zhì)量檢查的有2個，為甲苯咪唑和棕櫚氯霉素。文獻報道甲苯咪唑存在A、B和C三種晶型，并可以相互轉(zhuǎn)化?！吨袊幍洹穼妆竭溥蚓虯進行了限量規(guī)定，原料藥中晶型A不得超過10%，并采用紅外光譜技術(shù)作為晶型A純度的限量檢查方法。另外《中國藥典》二部收載含有結(jié)晶水的藥物品種共計92個。 

 

1.3.2 《美國藥典》

 

 《美國藥典》第30部收載了約1655個化學藥物品種，包括固體制劑約1215個，其中存在多晶型問題的藥物約有193個（38種一般類型晶型藥物和155種含結(jié)晶水的藥物。

 

《美國藥典》還在總論中介紹了用于晶型藥物檢測的方法，包括X射線衍射、紅外光譜法、近紅外光譜法、拉曼光譜法、差示掃描量熱法、熱重法和熔點法。其中193種晶型藥物檢測只用到了3種方法，粉末X射線衍射法、紅外光譜法和熔點法。

 

1.3.3 《歐洲藥典》

 

《歐洲藥典》第五版指出存在多晶型現(xiàn)象的藥物有103種，同時收載了多種晶型藥物控制方法，與《美國藥典》相似，同時增加了熱載臺顯微鏡法和固態(tài)核磁共振法等。為控制藥品質(zhì)量，《歐洲藥典》建立了藥用晶型對照品的紅外吸收光譜參考圖譜庫，使企業(yè)對晶體藥物質(zhì)量控制有據(jù)可依；對于具有明確晶型熔點值得藥物也可利用熔點進行監(jiān)控。

 

2、晶型研究的方法

 

2.1. 多晶型鑒定方法

 

  不同晶型的藥物其理化性質(zhì)不盡相同，例如，外觀，熔點，密度，光學性質(zhì)（如紅外性質(zhì)，衍射性質(zhì)）等。這些不同的理化性質(zhì)可以通過不同的分析儀器進行辨識，由此發(fā)展了不同的晶型鑒定方法，在實際研究中可以采用一種或幾種分析方法對藥物晶型進行鑒定。制藥工業(yè)中常用的鑒定方法主要有如下幾種：

 

2.1.1 熔點以及熱分析法

 

    一般來講不同的晶型因為晶格能量的差異而具有不同的熔點。如熔點差異較大，則可以用熔點進行晶型的鑒別。頭孢呋辛酯的α和β晶型熔點分別為205℃和175℃；對于有些藥物其不同晶型溶解度接近或相同，卡馬西平采取不同濃度的酒精重結(jié)晶制得A和B兩種晶型,但是它們的熔點均為190~192℃，此時則需要采用其他方法對晶型進行鑒定。

 

  熔點一般采用熔點儀進行測定，更精確的熱分析法有熱重法( TG)，差示熱分析法(DTA)，差示掃描量熱法(DSC)以及顯微量熱法(Thermomicroscopy)。

 

熱重法（TG）主要是通過測量藥物在加熱條件下質(zhì)量的變化過程，適用于檢查晶體中溶劑的喪失或樣品升華、分解的過程。該檢測方法廣泛應(yīng)用于研究水合物以及溶劑化晶型。

 

   差示熱分析法（DTA）是在程序控制溫度下,測量物質(zhì)與參比物之間溫度差與溫度關(guān)系的一種技術(shù),是以溫差(△T)為縱坐標,溫度(或時間)為橫坐標記錄得到的熱譜曲線,即DTA曲線。在檢測過程，晶體受熱發(fā)生晶型的轉(zhuǎn)變、熔化、分解、溶劑的揮發(fā)等現(xiàn)象, 伴隨著能量的釋放或吸收, 引起樣品溫度的變化。根據(jù)吸(放)熱峰的峰型和起始及峰頂溫度的不同,可以對晶型進行鑒定及評價晶體純度。

 

  差示掃描量熱法(DSC)與差示熱分析法（DTA）類似，也是將待測樣品與參比物進行對比，不同的是差示掃描量熱法測量輸入給樣品和參比物的功率差，即熱量差，較之測量溫差更精確。不同晶型，升溫(或冷卻)過程中的吸、放熱峰也會有差異，從而可根據(jù)曲線的不同來確定不同的晶型。在許多測試中，將TG與DSC聯(lián)用，廣泛用于研究水合物以及溶劑化晶型，既可以確定晶型轉(zhuǎn)變或溶劑喪失的溫度，又可以對溶劑的相對量進行測量。

 

2.1.2 紅外分光光度法

 

  不同晶型其分子內(nèi)相互作用不同，如氫鍵等，導(dǎo)致不同晶型表現(xiàn)出不同的紅外吸收峰和強度，可以利用這一差異進行不同晶型的鑒別。有些藥物不同晶型也可能出現(xiàn)紅外相同的情況，苯乙阿托品的晶型Ⅰ和晶型Ⅱ具有相同的紅外吸收特性[。

 

2.1.3 X射線衍射法

 

每個化合物的不同晶型具有其特征性的粉末X射線衍射圖譜，這些圖譜可以從單晶衍射數(shù)據(jù)或粉末X射線衍射實驗得到。衍射峰的位置和相對強度可用于晶態(tài)物質(zhì)的定性和定量分析，或者對晶態(tài)物質(zhì)和無定型態(tài)物質(zhì)進行鑒定。粉末X射線衍射是目前最常用的對晶型進行鑒定和純度的檢測方法。

 

當X射線以日人射角照射晶體的平面點陣時，若兩相鄰點陣問距為d，則兩平面光程差為 2dsinθ．凡符合布拉格公式，即2dsinθ= nλ 的情況下，就發(fā)生衍射。分子在晶格中的排列方式不同．則分子的重復(fù)形式不同，從而產(chǎn)生不同的X射線衍射圖譜。

 

相同的晶型具有相同的X射線衍射圖譜。目前有關(guān)新晶型的專利，絕大多數(shù)都是通過保護其晶型特有的d值或2θ角。

 

3. 結(jié)論

 

綜上所述，藥物晶型研究對于用藥安全有效具有重要的意義；可為藥物生產(chǎn)和質(zhì)量控制提供幫助。在藥品生產(chǎn)和研究中，應(yīng)采用多種晶型分析方法保證藥品質(zhì)量，為患者提供安全有效的藥物。