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乳糖作為脆性物料在壓力作用下發(fā)生脆性形變，而且其形態(tài)比較圓整，流動(dòng)性較好；微晶纖維素作為塑性物料在壓力作用下發(fā)生塑性形變，而且其形態(tài)呈現(xiàn)長條狀，流動(dòng)性較差。在固體制劑開發(fā)過程中，通常選擇乳糖和微晶纖維素作為填充劑，二者聯(lián)合使用，可以使混合物料粉體學(xué)性質(zhì)良好，滿足混合均勻性以及壓片的要求。

根據(jù)各輔料公司提供的產(chǎn)品信息，例如，美劑樂－乳糖，旭化成－微晶纖維素，同一種輔料不同的生產(chǎn)加工方式，具有不同的晶型，不同的粒度、形態(tài)及孔隙，進(jìn)而具有不同的粉體學(xué)行為（如堆密度，流動(dòng)性等），穩(wěn)定性（如原輔料相容性）和機(jī)械性能（如可壓性）。

同一廠家同一輔料類型具有不同規(guī)格，那么不同的制劑工藝對(duì)于輔料的選擇上可以有很大的余地，當(dāng)然帶來選擇機(jī)會(huì)的同時(shí)，如何物盡其用，使用與處方工藝相適配的填充劑將是我們需要考慮的問題。下面就從多種方向談?wù)勅绾芜x擇處方中填充劑乳糖-微晶纖維素的規(guī)格與比例。

1. 依據(jù)經(jīng)驗(yàn)選擇乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

最初接觸項(xiàng)目研發(fā)時(shí)候，有個(gè)現(xiàn)象，很多的項(xiàng)目都是把乳糖與微晶纖維素聯(lián)合作為填充劑來使用，但是對(duì)于兩者規(guī)格和比例的選擇上，就五花八門，各式各樣，沒有章法和規(guī)律可循。有的時(shí)候，你會(huì)發(fā)現(xiàn)，明明工藝選擇是濕法制粒，可是乳糖選擇確是FlowLac@100。依據(jù)廠家提供信息，可知FlowLac@100是應(yīng)用最為廣泛的噴霧干燥乳糖，提供相較于其他乳糖的杰出的流動(dòng)性和優(yōu)秀的可壓性，一般推薦在粉末直壓工藝中使用。當(dāng)然對(duì)于一些流動(dòng)性特別差的API來說，不是說絕對(duì)不能在濕法制粒中使用。不假思索的使用高質(zhì)量的輔料，只怕有點(diǎn)高射炮打蚊子-大材小用之嫌，豈不白白浪費(fèi)了研發(fā)成本。

2. 依據(jù)廠家生產(chǎn)處理工藝不同所推薦的使用用途來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

乳糖具有多晶型，包括一水乳糖，無水乳糖和無定型乳糖，其中a-一水乳糖，β-無水乳糖是其熱力學(xué)穩(wěn)定形式。美劑樂-乳糖系列中的研磨乳糖，篩分乳糖等多是在a-一水乳糖的基礎(chǔ)上進(jìn)一步加工處理得到。依據(jù)所制備乳糖的粒度、形態(tài)及孔隙的不同，可用于膠囊灌裝，濕法制粒以及粉末直壓等。一般情況下，無水乳糖多用于干法制粒。

在微晶纖維素的創(chuàng)新上，廠家也進(jìn)行艱苦卓絕的努力。PH型號(hào)是指微晶纖維素用在醫(yī)藥行業(yè)中的，有PH101，PH102，PH103，PH105，區(qū)別在于粒度的大小和含水量的高低。其中旭化成產(chǎn)品：CEOLUS就是在藥物添加劑方面被廣泛使用的擁有獨(dú)特特性和卓越品質(zhì)的微晶纖維素。有以粉體形式使用的UF、KG、PH級(jí)別。特別是CEOLUS的UF級(jí)別、KG級(jí)別，是旭化成公司采用獨(dú)特的粒子設(shè)計(jì)技術(shù)開發(fā)的高性能微晶纖維素。具體如何高性能我就不在此絮叨，參見公司主頁。

美劑樂乳糖系列產(chǎn)品目錄：

旭化成微晶纖維素系列產(chǎn)品：流動(dòng)性與可壓性關(guān)系：

不同規(guī)格微晶纖維素特征：

3.依據(jù)乳糖-微晶纖維素與API的原輔料相容性及其功能性來選擇其合適的規(guī)格。

為了滿足不同處方工藝的開發(fā)要求，輔料廠家進(jìn)行了很大的努力，比如前面提到的美劑樂。提到乳糖，我相信大家就能馬上想到。乳糖是經(jīng)過乳清濃縮，粗結(jié)晶，分離洗滌，精制，過濾，重結(jié)晶，分離干燥等工藝手段得到。乳糖是由一份子半乳糖和一份子葡萄糖構(gòu)成，屬于還原糖，需要關(guān)注API是否具有伯胺和叔胺，是否與API發(fā)生美拉德反應(yīng)的可能，當(dāng)然能否發(fā)生反應(yīng)還需要原輔料相容性以及制劑穩(wěn)定性的結(jié)果來評(píng)定，這個(gè)需要尤為注意。

輔料中也含有水分，這些水可以以結(jié)合形式存在，也可以以游離形式存在。從化學(xué)反應(yīng)性的角度來看，前者不具有反應(yīng)性（低分子移動(dòng)性）且不能參與水分介導(dǎo)的反應(yīng)；而后者具有非常高的分子移動(dòng)性，且與其他固體組分中的水分和環(huán)境中濕氣之間存在平衡。那么輔料與環(huán)境中這種水的解離-吸附的動(dòng)態(tài)平衡將影響API的物理化學(xué)穩(wěn)定性。其中，對(duì)于強(qiáng)吸附性的輔料（如PVP），可以奉獻(xiàn)自己，保護(hù)水敏感的API，而微晶纖維素具有弱吸附性，吸附的水分具有高度反應(yīng)活性，引起阿司匹林水解速率增大。

乳糖與微晶纖維素的具體生產(chǎn)方法，潛在活性物質(zhì)以及配伍禁忌：

4.依據(jù)乳糖－微晶纖維素混合物料的粉體學(xué)性質(zhì)來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

例子：本文中選擇D-MCC(由90%乳糖和10%MCC復(fù)配而成）和D-MCC 25(由75%乳糖和25%MCC復(fù)配而成）兩種復(fù)配乳糖，分別考察其粒度，形態(tài)，吸濕性，流動(dòng)性（測(cè)定了休止角，松密度，振實(shí)密度，卡氏指數(shù)，流速），低載藥條件下含量均勻度和可壓性。這篇文章的研究思路可以給我們提供參考。

當(dāng)然我們不能忽略API摻雜其中多對(duì)于這種混合物料粉體學(xué)各種性質(zhì)帶來影響。MCS生產(chǎn)分類系統(tǒng)提到了一個(gè)概念-滲域值，通俗點(diǎn)理解，一般情況下，與輔料相比，API的流動(dòng)性和可壓性相對(duì)較差，通過加入一定量輔料（由于填充劑加入量比較，一般填充劑起到作用也比較大，即這個(gè)輔料一般考慮填充劑即可）去改善其粉體學(xué)性質(zhì)。加入的量的輔料才能得到滿足后續(xù)工藝要求是，此時(shí)輔料與API的比例所對(duì)應(yīng)的API的量，這就是滲域值。

不同性質(zhì)API以及制劑規(guī)格的不同，對(duì)于滲域值的確定需要我們具體做實(shí)驗(yàn)去摸索與確定，一般情況下，越遠(yuǎn)離滲域值，對(duì)于處方工藝越安全。當(dāng)然這個(gè)量也需要自己去劃定，隨著輔料加入偏多，制劑偏重也會(huì)相較增大，病人吞咽順應(yīng)性就要考慮進(jìn)去，輔料用多了花錢也多。

5.依據(jù)濕法制粒終點(diǎn)來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

濕法制粒中需要加入粘合劑溶液，通過粘合劑溶液優(yōu)先混進(jìn)入填充劑的孔隙之中，剩余粘合劑量才會(huì)在物料表面起到粘合制粒的作用。一般情況下，微晶纖維素孔隙較多大：乳糖孔隙少。處方中微晶纖維素和乳糖比例的不同及兩者孔隙差異，將會(huì)影響制粒軟材的松散程度，進(jìn)而影響干燥顆粒的性質(zhì)，最終會(huì)決定產(chǎn)品的性質(zhì)。

粘合劑溶液加入量-攪拌槳功耗之間的關(guān)系圖：

6.依據(jù)片劑溶出來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

乳糖具有良好的水溶性，而微晶纖維素難溶于水，處方中加入不同比例的微晶纖維素與乳糖，將影響API在溶出行為，難溶性藥物尤為明顯。由于大量微晶纖維素存在，溶出杯底部出現(xiàn)大量的物料堆積，阻礙藥物溶出。一般微晶纖維素與乳糖推薦比例為1:3-1:9.一般處方篩選時(shí)，我們發(fā)現(xiàn)往往通過改變?nèi)樘堑牧縼肀ＷC處方總量的不變，應(yīng)該就是從為微晶纖維素與乳糖對(duì)于溶出影響來考慮的。

7.依據(jù)制劑體內(nèi)的PK來確定乳糖－微晶纖維素規(guī)格及比例。

使用臨床數(shù)據(jù)去篩選填充劑的規(guī)格與用量，那簡直想也不敢想，理論是可以這樣操作的，而且確實(shí)也有公司在使用人體的數(shù)據(jù)進(jìn)行處方工藝的篩選。在創(chuàng)新藥物開發(fā)過程中，選擇不同的成鹽形式，不同粒徑分布或者不同釋放原理的多個(gè)處方進(jìn)行體外藥物大釋放研究，找到“具有區(qū)分力溶出曲線”。我覺得僅僅通過體外溶出找到所謂的“具有區(qū)分力的溶出曲線”，還是有待臨床確證，因?yàn)楹芸赡苓^度區(qū)分（產(chǎn)品溶出度處方工藝和或工藝的變化體現(xiàn)明顯差異，而體內(nèi)吸收無差異）或者根本不具有區(qū)分力（產(chǎn)品溶出度處方工藝和或工藝的變化體現(xiàn)明顯差異，而體內(nèi)吸收無差異）。

目前，處于醫(yī)藥領(lǐng)域大變革，大發(fā)展的時(shí)期，相信各大醫(yī)藥公司也把創(chuàng)新藥物研發(fā)提上了日程。茍日新，日日新，又日新，創(chuàng)新才能驅(qū)動(dòng)發(fā)展。對(duì)于寶貝一樣創(chuàng)新藥，相信大家也不會(huì)吝惜藥用輔料上（據(jù)統(tǒng)計(jì)輔料占創(chuàng)新藥花費(fèi)約為2%）投入，相信上述說的藥用輔料的規(guī)格性質(zhì)等，大家也都能如數(shù)家珍，娓娓道來。有人說，制劑科學(xué)，本質(zhì)是輔料科學(xué)。不管這句話是誰說的，對(duì)錯(cuò)與否，誠然輔料對(duì)于制劑研發(fā)很重要，誠然對(duì)于輔料的了解，我或者我們確實(shí)知之甚少。

參考文獻(xiàn)：

1 對(duì)水敏感藥物的制劑開發(fā)

2 旭化成高性能輔料的應(yīng)用

3 口服固體制劑研發(fā)-藥學(xué)理論與實(shí)踐

4 美劑樂官網(wǎng)產(chǎn)品目錄

5 不同比例乳糖和微晶纖維素預(yù)混輔料的粉體學(xué)性質(zhì)對(duì)比研究

6 流化床微丸包衣與高剪切制粒|寫意報(bào)告

7 生物藥劑學(xué)在藥物研發(fā)中的應(yīng)用

8 CDE指導(dǎo)原則培訓(xùn)

9 具有區(qū)分力的溶出曲線（《中國醫(yī)藥工業(yè)雜志》2014年第7期）

10 Manufacturing Classification System in the real world: factors influencing manufacturing process choices for filed commercial oral solid dosage formulations, casestudies from industry and considerations for continuous processing.