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1977年9月16日，世界上第一例冠脈介入由Gru?ntzig醫(yī)生于瑞士蘇黎世完成，僅使用球囊將38歲男煙民的LAD近端病變進(jìn)行了擴(kuò)張，取得了良好的效果。但并非每個(gè)患者都如此幸運(yùn)，早期單純球囊擴(kuò)張的再狹窄率高的驚人，促使1986年冠脈支架的誕生。心內(nèi)科醫(yī)生會(huì)冠脈介入的不少，但真正了解支架的人卻不多。

  

圖1 7種支架的micro-CT圖像

這是7種支架在micro-CT下的圖像。與臨床中用到的CT相同，科研用的micro-CT同樣使用X線(xiàn)掃描來(lái)重建圖像，只不過(guò)成像精度更高，可以達(dá)到μm級(jí)。與那些“圖片僅供參考，請(qǐng)以實(shí)物為準(zhǔn)”的商品不同，冠脈支架在設(shè)計(jì)圖上和在micro-CT下差別并不大，但不要忘了它們的實(shí)際大小往往連一個(gè)指節(jié)都不到，因此可以說(shuō)是頂尖制造水平的體現(xiàn)。

 

讓我們隨著冠脈支架制作的步驟，來(lái)看看一塊原材料在經(jīng)歷了怎樣的考驗(yàn)后才能成為冠脈醫(yī)生手中開(kāi)通血管的利器。

 

步驟1、 選擇支架材料

 

支架材料決定了設(shè)計(jì)、加工、使用中的方方面面，因此選擇合適的材料非常重要。

 

早期冠脈支架主要由316L不銹鋼制成，其中約70%為鐵元素，加入了少量鎳、鉻、鉬。316L不銹鋼有幾個(gè)缺點(diǎn)，首先是密度較低，X光下可見(jiàn)性較差，需要加入其它高密度金屬來(lái)改善可見(jiàn)性，但可能造成額外的血管壁炎癥。其次316L鋼耐腐蝕性差，釋放出的鎳離子對(duì)血管壁有害，需要特殊工藝進(jìn)行彌補(bǔ)。最重要的是316L鋼的機(jī)械強(qiáng)度不高，往往需要更厚的支架梁來(lái)保證結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

 

鈷鉻合金（CoCr）、鉑鉻合金（PtCr）的機(jī)械強(qiáng)度較316L鋼高，因此可以將支架梁制作的更薄，對(duì)血流的影響更小，也更容易內(nèi)皮化。由于密度較高，X光下顯影效果好。在核磁下，CoCr相比不銹鋼偽影較小，對(duì)核磁觀(guān)察更加友好。新一代的金屬支架絕大多數(shù)由CoCr或PtCr制成。

 

鎳鈦合金（NiTi）主要用于制作自膨脹支架。NiTi彈性好，且具有形狀記憶的特性，在遞送過(guò)程中是折疊的，一旦到達(dá)病變后因?yàn)闇囟壬呖梢宰詣?dòng)膨脹回支架形狀。不過(guò)鎳離子對(duì)血管壁存在毒性，需要特殊處理以減少影響；另外NiTi在X光下可見(jiàn)性較差，也需要添加不透X光的物質(zhì)。

 

可降解支架大多數(shù)仍在研發(fā)過(guò)程中，目前披露的資料中聚合乳酸使用最廣泛（逐漸降解為H2O與CO2），但機(jī)械強(qiáng)度較差，支架梁往往偏厚，對(duì)內(nèi)皮化及局部血流不利，且降解過(guò)程中存在支架斷裂散架的問(wèn)題。鎂、鐵等新材料可以反應(yīng)為可溶鹽而降解，但能否克服聚合乳酸的弱點(diǎn)尚需進(jìn)一步研究。

 

步驟2 、進(jìn)行支架設(shè)計(jì)

 

支架類(lèi)似于一圈圈的金屬環(huán)（ring）疊在一起，由連接體（connector）將金屬環(huán)連在一起，最終形成圓柱型結(jié)構(gòu)。相鄰2個(gè)金屬環(huán)與相鄰2個(gè)連接體圍成的區(qū)域稱(chēng)為1個(gè)單元（cell）。支架對(duì)血管壁的徑向支撐力主要由金屬環(huán)提供，而支架適應(yīng)血管走行的彎曲能力則由連接體提供。

 

 

圖2 金屬環(huán)、連接體與支架單元

連接體少一些，支架適應(yīng)血管走行的彎曲性更好，更方便在鈣化迂曲的冠脈中穿行至病變，但變形的風(fēng)險(xiǎn)更高；連接體多一些，結(jié)構(gòu)確實(shí)更穩(wěn)定，但也更難彎曲。

 

如果在每個(gè)環(huán)上的拐點(diǎn)都有連接體，被稱(chēng)為閉合單元（closed cell）；如果隔幾個(gè)拐點(diǎn)才有連接體，被稱(chēng)為開(kāi)放單元（open cell）。閉合單元的好處在于對(duì)血管壁支撐更完全，對(duì)斑塊的覆蓋更好，但容易堵塞側(cè)壁的分支血管；開(kāi)放單元雖然對(duì)分支血管更加友好，也對(duì)內(nèi)皮覆蓋有好處，但更容易變形，更容易讓斑塊凸入管腔形成內(nèi)膜脫垂。

圖3 閉合單元與開(kāi)放單元

連接體與金屬環(huán)的連接方式，目前主要有4種（如下圖），①峰-連接體-谷，②峰-連接體-峰，③峰-連接體-峰（金屬圈未對(duì)齊），④支架梁中央-連接體-支架梁中央。

圖4 支架連接體與金屬環(huán)的不同連接方式

 

正如上面所說(shuō)，設(shè)計(jì)上的差異會(huì)帶來(lái)不同的優(yōu)點(diǎn)與缺點(diǎn)，因此沒(méi)有什么設(shè)計(jì)是完美的，都需要進(jìn)行權(quán)衡。

 

步驟3 、支架精密加工

 

有了理想的材料與周密的設(shè)計(jì)，接下來(lái)是將材料變成支架。

 

最常見(jiàn)的支架加工技術(shù)是激光切割。將金屬加工為非常光滑的金屬管后，根據(jù)設(shè)計(jì)圖紙使用高能量的激光照射金屬管，照射之處金屬熔化甚至直接汽化，再通過(guò)高壓氣流將這些廢料吹走。由于激光導(dǎo)致的加熱效應(yīng)并不完全局限于切割部位，會(huì)對(duì)表面光滑度等造成影響，需要很復(fù)雜的后期處理來(lái)使之成為合格支架。

圖5 激光切割支架

 

除激光切割外，還有一些技術(shù)被應(yīng)用于支架制作。比如廣泛應(yīng)用于芯片制作的光蝕刻技術(shù)，利用電極放電能量的電蝕刻技術(shù)，利用電鍍技術(shù)一層一層鑄出支架的電鑄技術(shù)，或通過(guò)模具將金屬鑄造為支架、將金屬絲編織焊接為支架等。但因?yàn)楦鞣N原因，這些技術(shù)不如激光切割使用廣泛。更多的新技術(shù)正在嘗試使用中，比如大熱的3D打印技術(shù)，盡管在制造支架時(shí)存在困難，但未來(lái)仍存在廣闊的應(yīng)用前景。

 

步驟4、 選擇抗增殖藥物

 

支架放置在血管中，逐漸被內(nèi)皮細(xì)胞覆蓋是好事，可以大大減少支架作為異物促進(jìn)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。但如果新生內(nèi)膜長(zhǎng)得太厚，就會(huì)導(dǎo)致支架內(nèi)再狹窄。保持支架內(nèi)血栓與支架內(nèi)再狹窄的平衡很難。

 

裸金屬冠脈支架剛被發(fā)明時(shí)，新生內(nèi)膜爬的很快，支架內(nèi)再狹窄非常常見(jiàn)。為了應(yīng)對(duì)再狹窄，支架梁上開(kāi)始使用抗增殖藥物，但太強(qiáng)的抗增殖效果又影響內(nèi)皮化，因此頻繁出現(xiàn)支架內(nèi)血栓。當(dāng)前使用的支架全都是新一代藥物洗脫支架（DES），平衡了支架內(nèi)再狹窄與支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)，使得總體風(fēng)險(xiǎn)最低。

 

應(yīng)用在冠脈支架的抗增殖藥物主要有2大類(lèi)， mTOR抑制劑與紫杉醇。

 

最早發(fā)現(xiàn)的mTOR抑制劑是雷帕霉素（rapamycin，又稱(chēng)為sirolimus），因發(fā)現(xiàn)于復(fù)活節(jié)島（Rapa Nui）而得名，而mTOR（mammalian target of rapamycin）的名字又來(lái)自于雷帕霉素。mTOR抑制劑的作用機(jī)制比較復(fù)雜，主要靠抑制從G1期進(jìn)入S期而抑制增殖。早期雷帕霉素支架的代表產(chǎn)品是Cypher，相比裸金屬支架大大降低了支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)，但因支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)高已被淘汰。現(xiàn)在仍有很多支架在使用雷帕霉素，但聚合物涂層技術(shù)已與Cypher大大不同，在下一節(jié)中會(huì)提到。

 

基于雷帕霉素的幾種新型mTOR抑制劑均以-limus結(jié)尾：依維莫司（everolimus）、佐他莫司（zotarolimus）與百奧莫司（biolimus A9）。這幾種新藥脂溶性更好、轉(zhuǎn)移效率更高，對(duì)內(nèi)皮化的影響更小，同時(shí)也沒(méi)有丟掉優(yōu)秀的抑制新生內(nèi)膜增殖的特性。依維莫司永久涂層支架是新一代DES中研究最多的，再狹窄與支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)均較低，可以稱(chēng)為“金標(biāo)準(zhǔn)”。近年很多支架被證明效果不劣于依維莫司永久涂層支架，今后會(huì)不會(huì)有更理想的支架、依維莫司永久涂層支架是否能繼續(xù)作為“金標(biāo)準(zhǔn)”仍未可知。

 

紫杉醇（paclitaxel）因分離自太平洋紫衫（Taxus brevifolia）而得名。紫杉醇的主要作用機(jī)制是在細(xì)胞增殖的M期阻止微管蛋白的降解，導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)法分裂。最早的紫杉醇支架直接以紫衫樹(shù)命名（Taxus），與Cypher同樣的原因已經(jīng)見(jiàn)不到了?，F(xiàn)在紫杉醇主要用在藥物球囊上，因?yàn)樽仙即枷啾壤着撩顾刂苄院?、轉(zhuǎn)移效率高、噴涂工藝簡(jiǎn)單，絕大多數(shù)藥物球囊（DCB）使用紫杉醇，但近年也有DCB嘗試?yán)着撩顾亍?/span>

 

步驟5 、覆蓋聚合物涂層

 

聚合物是抗增殖藥物儲(chǔ)存的溶劑，絕大多數(shù)支架都需要覆蓋聚合物涂層來(lái)儲(chǔ)存抗增殖藥物。除儲(chǔ)存外，聚合物涂層也決定了抗增殖藥物的釋放速度。目前涂層主要分為3類(lèi)，永久涂層、可降解涂層與無(wú)涂層。涂層所用材料的中文名稱(chēng)非常復(fù)雜，下文中僅用英文簡(jiǎn)寫(xiě)。

 

早期永久涂層支架的血栓風(fēng)險(xiǎn)除了抗增殖藥物以外，涂層生物相容性差也是重要原因。Cypher與Taxus兩款DES的鼻祖分別使用了SIBS與PEVA+ PBMA作為涂層，均為永久聚合物涂層，然而兩者的涂層均會(huì)緩慢引起炎癥并增加血栓風(fēng)險(xiǎn)。在藥物釋放上，Cypher的涂層可以保證雷帕霉素在前30天釋放80%，Taxus的復(fù)雜涂層則保證紫杉醇在前10天僅釋放<10%，剩余的藥物終身緩慢釋放。

 

新一代永久聚合物涂層采用的BioLinx、PVDF-HFP等生物相容性較好，可以大大改善內(nèi)皮愈合并減輕炎癥。金屬表面容易形成血栓，永久聚合物涂層還可以起到隔絕金屬與血液的作用。盡管聚合物永久存在，但抗增殖藥物很快就會(huì)耗竭，比如PVDF-HFP涂層在置入第1天就會(huì)釋放25%的依維莫司，1個(gè)月內(nèi)釋放75%，4個(gè)月時(shí)基本完全釋放；而B(niǎo)ioLinx涂層在60天內(nèi)釋放85%的佐他莫司，180天基本完全釋放。

 

可降解涂層使用聚合乳酸與PLGA等可在體內(nèi)降解的聚合物，最快的可以在2個(gè)月內(nèi)降解，慢的可能需要9-15個(gè)月，早在聚合物降解前抗增殖藥物就已經(jīng)釋放完畢（1-4個(gè)月）。永久涂層的藥物完全釋放并不是真正意義上的“完全”，因?yàn)榫酆衔锶詴?huì)持續(xù)微劑量釋放藥物，可能促進(jìn)新生動(dòng)脈粥樣硬化與內(nèi)皮愈合不良?？山到馔繉釉谝恍┎±硌芯恐袃?yōu)于新一代永久涂層，但在現(xiàn)有的臨床研究中效果與永久涂層效果類(lèi)似，可能需要更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪(fǎng)來(lái)觀(guān)察涂層降解是否有額外獲益。

 

近年出現(xiàn)的無(wú)涂層支架不使用聚合物，需要特殊設(shè)計(jì)以攜帶藥物，對(duì)支架所用的材料及加工技術(shù)要求非常高?，F(xiàn)有的技術(shù)可以在支架梁靠近血管壁的一側(cè)打上大孔或微孔來(lái)放置藥物，還有些支架的特殊技術(shù)允許直接在金屬表面涂抹藥物。除難以攜帶藥物外，無(wú)涂層還存在藥物迅速流失的問(wèn)題，需要使用特殊手段以減緩藥物釋放。幾種無(wú)涂層支架在臨床研究中的效果與新一代永久涂層支架類(lèi)似，與可降解涂層一樣，無(wú)涂層設(shè)計(jì)是否具有額外獲益一樣未知。

圖6 無(wú)涂層支架表面攜帶藥物的大孔與微孔

結(jié)語(yǔ)

 

從原材料到一枚支架誕生，需要精心的設(shè)計(jì)與高超的加工手段。除了本文中說(shuō)到的制造過(guò)程外，后期進(jìn)行大規(guī)模臨床研究必不可少，只有臨床研究中證明安全有效后獲得CFDA的批準(zhǔn)，冠脈醫(yī)生才能使用到它。

 

不斷進(jìn)化的支架技術(shù)固然重要，但做好冠心病的預(yù)防、避免支架更加重要，正所謂“不治已病而治未病”，我們也期待有更為先進(jìn)的技術(shù)取代“支架”，讓患者得到更加完美的“介入治療”。

 

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