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聚乳酸-羥基乙酸共聚物(poly(lactic-co-glycolicacid)，PLGA)由兩種單體——乳酸和羥基乙酸隨機(jī)聚合而成，是一種可降解的功能高分子有機(jī)化合物，具有良好的生物相容性、無毒、良好的成囊和成膜的性能，作為藥用輔料收錄于美國藥典，由于其降解程度隨單體比不同而有差異，被廣泛應(yīng)用于緩控釋制劑中，即通過改變?nèi)樗崤c乙醇酸的比例，可以PLGA微粒制劑中藥物分子的釋放速率，其中PLGA微球作為蛋白質(zhì)、酶類藥物的載體是研究的熱點(diǎn)。然而以PLGA為載體的制劑目前也存在一些缺點(diǎn)，包括載藥量低，特別是親水性小分子的載藥量低、初始突釋高和/或制劑穩(wěn)定性差。有哪些可以解決這些問題的策略和新技術(shù)呢，下面我們通過這篇文章具體學(xué)習(xí)一下。

1 、利用可接受的釋放速率曲線控制微粒載藥量的挑戰(zhàn)

1.1 藥物的理化性質(zhì)

盡管在同行評審的出版物和專利中描述了大量的微囊化方法，但聚合物顆粒中的親水性分子比疏水性小分子更難被負(fù)載。因此將親水性藥物改性為疏水性藥物通常是優(yōu)化PLGA微球載藥量最常用的方法。例如，可以將鹽形式的親水性小分子轉(zhuǎn)化為疏水性更高的相應(yīng)的游離酸或游離堿形式，來提高的藥物負(fù)載量。

對于PLGA微粒，通過生物聚合物的擴(kuò)散和/或均相的整體侵蝕來釋放包封的藥物，其擴(kuò)散速率取決于藥物的擴(kuò)散率和分配系數(shù)。這些參數(shù)受藥物的理化特性影響，例如分子尺寸，親水性和電荷。相對較高含量的水溶性藥物有助于水浸入顆粒中，并在藥物浸出時(shí)形成高度多孔的聚合物網(wǎng)絡(luò)。相比之下，疏水性藥物會阻礙水?dāng)U散到微粒系統(tǒng)中，并降低聚合物降解的速度。Siegel等將六種具有不同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物，即噻噻吩、氟哌啶醇、氫氯噻嗪、皮質(zhì)酮、布洛芬和阿司匹林負(fù)載于PLGA（50:50）中，載藥量均為20%，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)不同分子之間的釋放率差異顯著。因此，設(shè)計(jì)具有高載藥量的可生物降解聚合物載體需考慮到封裝藥物本身的作用及生物聚合物的降解機(jī)理。

1.2 粒徑

設(shè)計(jì)微粒給藥系統(tǒng)的關(guān)鍵因素包括微球的大小和形態(tài)，因?yàn)檫@些參數(shù)可能會影響包封效率（EE）、產(chǎn)品可注射性、體內(nèi)生物分布以及包封的藥物釋放速率、功效和副作用分布。通常，使用直徑在10至200μm范圍內(nèi)的微球可獲得最佳的釋放曲線。對于粒徑<10μm的微球，存在被免疫細(xì)胞吞噬的風(fēng)險(xiǎn)。另一方面，>200μm的微球可能會引起免疫反應(yīng)和炎癥。

大粒徑微球相對于小粒徑微球，比表面積變小了，導(dǎo)致水滲透率和基質(zhì)降解速率降低，因此大粒徑藥物釋放的速率可能會降低，作用持續(xù)時(shí)間可能較長。因此，因此，充分了解生物聚合物組成、微粒形態(tài)和大小之間的關(guān)系對于定制生產(chǎn)具有預(yù)先確定的藥物釋放曲線的微粒材料至關(guān)重要。但是，基于PLGA微球的各種封裝的藥物釋放曲線的多樣性，釋放率不一定符合預(yù)測的行為，只能定量預(yù)測微粒大小對某些定義明確的制劑的藥物釋放動力學(xué)的影響

2 、 PLGA微球的降解機(jī)理

驅(qū)動PLGA微球藥物釋放的兩個(gè)主要機(jī)制是擴(kuò)散和降解/侵蝕（Kamaly等人，2016）。對于PLGA（50:50）粒子，藥物釋放分為兩個(gè)階段。在第一階段，分子量迅速下降，但質(zhì)量損失很小，而在第二階段，則相反。這表明PLGA顆粒降解涉及多相機(jī)制，藥物釋放主要由擴(kuò)散而不是聚合物降解支撐（Engineer等人，2010）。

PLGA是一種典型的大體積侵蝕性生物聚合物，因此水很容易滲透到聚合物基質(zhì)中形成孔隙，從而在整個(gè)微球中發(fā)生降解（Varde和Pack，2004）。表面腐蝕的生物高聚物（如聚（鄰位酯）（POE）和聚酸酐）與本體腐蝕的生物高聚物（如PLGA）的包封藥物釋放曲線缺乏比較。因此，需要進(jìn)一步研究解決這一知識缺口，以便更好地為具有所需釋放曲線的微粒制劑的設(shè)計(jì)提供信息，其中可能包括包含混合塊狀和表面侵蝕生物聚合物的制劑。

2.1 生物聚合物的物理化學(xué)性質(zhì)

對于包裹在PLGA微粒中的藥物，可通過調(diào)節(jié)乳酸與乙醇酸的比率并通過改變影響微粒形態(tài)的物理化學(xué)性質(zhì)[例如，端基（酯或羧基）功能性]來實(shí)現(xiàn)所需的釋放速率。PLGA顆粒的物理性質(zhì)還取決于藥物遞送裝置的尺寸、表面形狀以及儲存溫度和濕度。這些特性不僅影響生物聚合物的配制能力，還影響其降解率。另一個(gè)有助于PLGA微球包裹藥物釋放的因素是在配制過程中有機(jī)溶劑中聚合物的濃度（Wasana等人，2009）。

2.2 表面活性劑的選擇

在使用傳統(tǒng)溶劑蒸發(fā)方法制備微粒的過程中，需要使用乳化劑來確保液滴的穩(wěn)定性，直到有機(jī)溶劑中的聚合物濃度足夠高以維持微粒構(gòu)象（Chemmunique，1980；Hwisa等人，2013）。制備PLGA微/納米顆粒中使用最廣泛的乳化劑是聚乙烯醇（PVA）。值得注意的是，D-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸鹽（維生素ETPGS；FDA批準(zhǔn)作為水溶性維生素E營養(yǎng)補(bǔ)充劑）在濃度比PVA（5mg/ml）低一個(gè)數(shù)量級（0.3mg/ml）時(shí)顯著改善藥物載量（Feng等人，2007）。

3 、緩釋制劑用微粒的制備方法

藥物，包括許多小分子，是可溶于聚合物溶液，可以通過簡單地與聚合物共溶封裝，這是最常用的方法。

對于小分子藥物的水溶性鹽，通過將其轉(zhuǎn)化為疏水形式，例如通過與離子表面活性劑絡(luò)合或轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的游離酸或游離堿形式，可以提高包封效率。替代方法包括在聚合物溶液中懸浮固體（例如凍干）顆粒；或通過使用水包油（w/o/w）溶劑蒸發(fā)（雙乳液）方法，控制較小的內(nèi)水相體積、較低的制備溫度和外部相合適pH值可以實(shí)現(xiàn)相對較高的載藥量和可再現(xiàn)的持續(xù)釋放曲線。

在下面的章節(jié)中，我們將對利用合適的緩釋曲線實(shí)現(xiàn)高載藥量的新技術(shù)和方法進(jìn)行綜述。

3.1 PLGA基水凝膠模板給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展

水凝膠模板能夠?qū)崿F(xiàn)高載藥量（∼50%）和高摻入效率（∼100%），并且適用于小分子和生物制劑。任何不溶于水的材料都可以用作微?；|(zhì)以實(shí)現(xiàn)所需的藥物釋放曲線，并且微?？梢詮囊兹芙獾乃z模板中回收。該技術(shù)可以精確控制每個(gè)維度上模板孔的大小和形狀，從而可以制備粒徑分布范圍較小的微粒，這些特性可以制備成用于注射到敏感部位（如眼睛）的緩釋微粒，在超過3個(gè)月的時(shí)間內(nèi)幾乎零級藥物釋放，幾乎沒有初始的突發(fā)釋放。然而，需要更多的研究來更好地理解微粒大小和形狀對具有不同物理化學(xué)性質(zhì)的大范圍分子的包封藥物釋放動力學(xué)和體內(nèi)性能的影響。

圖1水凝膠模板法

3.2 同軸電噴霧

同軸電噴霧（CES）利用施加在外部（PLGA載體）和內(nèi)部（載藥）溶液上的電場，通過同軸針的兩個(gè)單獨(dú)進(jìn)料通道同時(shí)噴射到一個(gè)噴嘴中，產(chǎn)生雙層微粒（Yuan等人，2015）。在一定的電壓閾值下，錐形（如“泰勒錐”）形成，液體射流（內(nèi)外流）被破碎成雙層微粒。在CES工藝中，在噴嘴頂部形成具有核殼結(jié)構(gòu)的復(fù)合泰勒錐，外部聚合物溶液包裹內(nèi)部液體。通過庫侖排斥作用，大塊液體被破碎成帶電荷的小液滴。利用這項(xiàng)技術(shù)，可以控制噴射方向、材料流速和溶劑萃取速率等參數(shù)，以形成均勻且中心良好的雙壁微球，顯示出可控的殼厚度（Makadia和Siegel，2011）。CES工藝能夠高效、最低限度地封裝蛋白質(zhì)、藥物和造影劑，并能很好地控制核殼結(jié)構(gòu)。

圖2同軸電噴霧（CES）示意圖

3.3 微流控制造

微流控裝置利用靜電力控制顆粒的大小和形狀，以增強(qiáng)藥物釋放特性的調(diào)節(jié)。微流控系統(tǒng)已用于制造具有精確尺寸和組成的復(fù)雜藥物載體，從而產(chǎn)生可預(yù)測和可調(diào)節(jié)的釋放曲線。通過兩個(gè)單獨(dú)的入口注入兩個(gè)連續(xù)且不混溶的流體（即油和水），由于高剪應(yīng)力，兩股水流相遇產(chǎn)生單分散液滴（如圖3）。液滴尺寸范圍為20-100μm和100-300nm。與經(jīng)典的雙乳化方法相比，微流控裝置中的一步乳化很容易產(chǎn)生多組分。通過引入第二流，液滴可以被重新封裝，這對于制備核殼結(jié)構(gòu)是有用的。

新穎的通用的微流控方法制備PLGA/PCLJanus（指表面具有兩種及兩種以上獨(dú)特物化性質(zhì)的納米粒子）和微膠囊粒子涉及將分散相的有機(jī)溶劑從碳酸二甲酯改變?yōu)槎燃淄?。微膠囊顆粒表面的外殼僅由PLGA組成，核心由嵌入微小的PLGA珠的PCL組成。有趣的是，Janus和微膠囊顆粒表現(xiàn)出不同的降解行為，這意味著它們對藥物遞送和釋放曲線的潛在差異效應(yīng)。

圖3微流控示意圖

3.4 超臨界CO2

超臨界CO2（scCO2）提供了傳統(tǒng)微粒制劑技術(shù)的“綠色”替代方法，因?yàn)樗苊馐褂糜卸居袡C(jī)溶劑或高溫。由于在相對較低的溫度和適度的壓力下進(jìn)行非常短的包封過程（5-10分鐘），并且沒有有機(jī)溶劑，包括蛋白質(zhì)在內(nèi)的生物活性分子的活性得以保持。因?yàn)檎麄€(gè)過程是無水的，所以可以用來生產(chǎn)多種親水分子的緩釋制劑。

使用scCO2技術(shù)的新變體利用了CO2的其他特性，例如其從天然化合物中提取活性藥物成分（API）或形成聚合物的能力。正在開發(fā)的新方案有望使用scCO2浸漬工藝制造藥物洗脫植入物。

圖4超臨界CO2法

3.5 噴霧干燥

載藥/蛋白質(zhì)/肽微球可通過在加熱空氣流中噴涂油包固體分散體或油包水乳液來制備。用于包封的藥物類型（疏水性或親水性）決定了所用溶劑的選擇和性質(zhì)，而溶劑蒸發(fā)步驟的溫度和進(jìn)料速率影響微球形態(tài)。

圖5噴霧干燥法示意圖

3.6 聚合物自愈合

“自愈合”是一種現(xiàn)象，即具有受損結(jié)構(gòu)（例如，孔隙、裂縫和凹痕）的聚合物經(jīng)歷聚合物鏈的自發(fā)重排以產(chǎn)生愈合（修復(fù)）。這一點(diǎn)很重要，因?yàn)樯頊囟认翽LGA微粒中的孔閉合阻礙了孔擴(kuò)散途徑，并大大減少了微囊化肽的初始爆裂釋放。類似地，通過溶劑蒸發(fā)技術(shù)制備并使用表面活性劑pluronicF127（聚氧化乙烯-聚氧化丙烯-聚氧化乙烯三嵌段共聚物）作為成孔劑的載有重組人生長激素（rhGH）的多孔PLGA微球暴露在溶劑后在聚合物表面進(jìn)行孔閉合。這些“治愈”的非多孔微球在很長一段時(shí)間內(nèi)表現(xiàn)出持續(xù)的藥物釋放特征。后修復(fù)方法可用于克服剪切引起的微粒降解、與溶劑相關(guān)的核心材料的腐蝕或乳化過程中藥物的突釋。“修復(fù)”微粒表面孔隙的策略包括溶劑溶脹或紅外輻射，這可能是更溫和的誘導(dǎo)自我修復(fù)的方法。

3.7 添加劑絡(luò)合PLGA

如本綜述前一節(jié)所述，PLGA微粒給藥系統(tǒng)的化學(xué)成分極大地影響其物理化學(xué)性質(zhì)，進(jìn)而控制膠囊藥物的生物分布和藥代動力學(xué)。因此，PLGA與適當(dāng)添加劑的絡(luò)合作用，包括聚乙二醇（PEG）、POE、殼聚糖和/或海藻酸鹽、咖啡酸、透明質(zhì)酸、TPGS和SiO2，可能導(dǎo)致更高的載藥量和所需的緩釋曲線。

其他有望改善可控釋藥系統(tǒng)的策略包括雙壁/層狀PLGA和微粒中的納米顆粒。此外，由于控制顆粒形狀的方法的多功能性和可控性，基于高聚物分子刷PLGA的藥物遞送系統(tǒng)似乎很有前景。

4、 結(jié)論

在過去的十年中，在解決（i）低載藥量，（ii）粒子不穩(wěn)定性和（iii）基于PLGA的微粒藥物遞送系統(tǒng)的藥物釋放曲線的充分控制方面取得了相當(dāng)大的進(jìn)展。提高PLGA微球載藥量的策略包括改進(jìn)傳統(tǒng)的溶劑蒸發(fā)法，制備多層微粒，以及開發(fā)新的微粒制備方法，包括水凝膠模板法、同軸電噴霧法、微流體法和scCO2法。此外，將PLGA與PEG、POE、殼聚糖和/或海藻酸鈉、咖啡酸、透明質(zhì)酸和SiO2等添加劑絡(luò)合的方法也很有前景。然而，在開發(fā)控制影響藥物載量和釋放曲線的因素的時(shí)效性方法方面非常需要創(chuàng)新，作為下一代控釋藥物遞送系統(tǒng)設(shè)計(jì)的一種手段。