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嘉峪檢測網(wǎng) 2021-03-03 09:31
關(guān)鍵工藝參數(shù)通常在工藝研究階段確定或來自于歷史數(shù)據(jù)，每個關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍應當予以明確，如果這些關(guān)鍵工藝參數(shù)沒有得到有效控制，如超出參數(shù)范圍，將會影響產(chǎn)品質(zhì)量。
關(guān)鍵工藝參數(shù)是對原料藥合成反應的進程或原料藥產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的工藝參數(shù)，通常情況下，應當包括以下三個方面:
1、確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性
《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范( 2010 年修訂) 》對關(guān)鍵質(zhì)量屬性( CQA) 的定義是指某種物理、化學、生物學或微生物學的性質(zhì)，應當有適當限度、范圍或分布，以保證預期的產(chǎn)品質(zhì)量。
關(guān)鍵質(zhì)量屬性發(fā)生偏差，將會影響藥品的有效性及質(zhì)量穩(wěn)定性，從而威脅到患者的生命安全。按照ICH-Q6要求，原料藥在研發(fā)過程中先根據(jù)相關(guān)的研發(fā)資料、藥典標準、毒理數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)、制劑質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)以及加速和長期穩(wěn)定性的結(jié)果等建立其質(zhì)量標準，再對原料藥質(zhì)量標準中的質(zhì)量屬性逐一進行風險評估，根據(jù)質(zhì)量屬性對藥效、安全性的影響程度來確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性( CQA) 。
例如: 用于生產(chǎn)口服固體制劑的A原料藥，對晶型和粒度有明確要求，在生產(chǎn)過程中不使用金屬催化劑。根據(jù)ICH-Q6要求，質(zhì)量屬性對藥效和安全性影響的分析包括以下項目：
性狀：重要影響，通常性狀包括了顏色和物理狀態(tài)，不同的顏色意味著產(chǎn)品中可能引入了微量的雜質(zhì)，可能影響到患者的安全和藥品的療效，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
鑒別：重要影響，缺少鑒別，可能造成服用錯誤的藥品將危及患者的安全，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
含量：重要影響，藥品含量太低，患者不能服用到有效劑量的有效成分，將影響到藥效發(fā)揮; 含量太高，患者接觸超高劑量有效成分，可能危及患者安全，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
有機雜質(zhì)：重要影響，超過安全限度的有機雜質(zhì)將危及患者安全，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
無機雜質(zhì)：輕微影響，由于原料藥的藥物服用劑型是口服固體制劑，所以生產(chǎn)工藝中產(chǎn)生少量無機雜質(zhì)對藥效沒有顯著影響，對患者安全產(chǎn)生影響也甚微，非關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
殘留溶劑：重要影響，生產(chǎn)中殘留溶劑，可能會對原料藥的穩(wěn)定性產(chǎn)生影響、或影響制劑生產(chǎn)工藝、毒性溶殘將危及患者安全，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
粒度：重要影響，根據(jù)不同的藥物劑型對粒度有不同的要求，在膠囊劑中，原料藥以顆粒的形式進入人體，粒度可能會對藥物的生物利用度和藥效產(chǎn)生影響，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
晶型：重要影響，不同的晶型可能會對原料藥穩(wěn)定性、溶解度，制劑生物利用度、崩解或釋放度產(chǎn)生影響，是關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
重金屬：輕微影響，在生產(chǎn)中，沒有使用到含有重金屬的催化劑或試劑，并通過設(shè)備材質(zhì)的控制，可避免生產(chǎn)過程中從設(shè)備引入重金屬，非關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
通過上述分析，依據(jù)對藥效、安全性的影響程度評估確定了性狀、鑒別、含量測定、有機雜質(zhì)、溶劑殘留、粒度、晶型等為原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性，無機雜質(zhì)、重金屬為非關(guān)鍵質(zhì)量屬性。
2、 確定潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)
潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)是指可能對關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響的工藝參數(shù)。確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性后，結(jié)合對工藝的理解， 確定 A 原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性與工藝步驟及其工藝參數(shù)之間的關(guān)系，從而判定潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)，分析如下：
性狀：結(jié)晶步驟活性碳用量對顏色有影響。
含量：結(jié)晶步驟活性炭用量對含量有影響。
有機雜質(zhì)：反應的時間和溫度對雜質(zhì)1的含量有影響; 投料比及次數(shù)、加料速度對雜質(zhì)2的含量有影響；結(jié)晶溶劑用量、結(jié)晶溫度和析晶時間對雜質(zhì)3的含量有影響。
溶劑殘留：結(jié)晶溶劑用量影響溶殘限度；干燥時間和溫度、攪拌速度影響殘溶限度。
粒度：磨粉轉(zhuǎn)速、篩網(wǎng)孔徑對粒度有影響。
晶型：結(jié)晶溶劑用量( 結(jié)晶溶液的濃度) 、析晶時間、攪拌速度對晶型有影響干燥時間、攪拌速度對晶型有影響。
通過以上分析可以看出反應、萃取、結(jié)晶、干燥和磨粉等工藝步驟對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響情況。工藝步驟中的工藝參數(shù)如反應時間與溫度、投料比、加料次數(shù)、加料速度、活性炭用量、結(jié)晶溶劑用量、析晶攪拌速度與時間、干燥溫度與時間、干燥攪拌速度、磨粉轉(zhuǎn)速、篩網(wǎng)孔徑等對顏色、有機雜質(zhì)、溶劑殘留、粒度和晶型等關(guān)鍵質(zhì)量屬性有潛在的影響，故判定反應、結(jié)晶、干燥和磨粉等步驟中的上述工藝參數(shù)為潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)。
3、確定關(guān)鍵工藝參數(shù)
以關(guān)鍵質(zhì)量屬性為紐帶確定出潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)，在研發(fā)過程中對潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)進行深入的研究，通過設(shè)計單因素或多變量( DOE) 等實驗方案實施實驗，并分析實驗數(shù)據(jù)得出潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，再結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備的特性及其生產(chǎn)中設(shè)備的控制能力最終確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。
為闡述關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定方法，在確定潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的基礎(chǔ)上，隨機選取反應溫度、投料比、加料次數(shù)、干燥時間等潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)為例介紹 A 原料藥的關(guān)鍵工藝參數(shù)確定過程。
一般先分析每個參數(shù)范圍對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的具體影響，再設(shè)計單因素實驗、結(jié)合設(shè)備能力和控制水平來確認參數(shù)范圍，按照實驗方案實施實驗，并匯總分析各個參數(shù)的范圍如下:
①反應溫度: 設(shè)定值 ± 10 ℃
在實驗中發(fā)現(xiàn)反應的溫度上限最多為設(shè)定值+2 ℃、下限為設(shè)定值-5℃，超出這一范圍將會對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有機雜質(zhì)產(chǎn)生影響; 根據(jù)反應釜的溫控能力，溫度計的測量精度，結(jié)合該反應釜在這一溫度范圍的歷史控制數(shù)據(jù)說明設(shè)定點±2℃的參數(shù)范圍在生產(chǎn)上不容易控制，故該參數(shù)為關(guān)鍵工藝參數(shù);
②投料比: 設(shè)定值±5%
物料投料比在這一范圍內(nèi)對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有機雜質(zhì)產(chǎn)生影響，但是生產(chǎn)中用到的臺稱的精度足以滿足該稱量范圍，且歷史稱量數(shù)據(jù)也證明這一稱量范圍穩(wěn)定可控，故確定該參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù);
③加料次數(shù): 分次加
分次加，實驗證明加料次數(shù)為5次時，可避免加料過程累積放熱而引起產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有機雜質(zhì)發(fā)生變化，故加料次數(shù)確定為非關(guān)鍵工藝參數(shù);
④干燥時間: 最多 60 h
最多60h，實驗證明干燥60h，對產(chǎn)品有機雜質(zhì)、晶型等沒有影響，且通過歷史數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，實驗批次都能在24h內(nèi)完成干燥，故干燥時間確定為非關(guān)鍵工藝參數(shù)。
原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù)全面深入的研究為原料藥生產(chǎn)提供可靠的操作范圍，進而提高原料藥的生產(chǎn)控制水平，增強生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性。
來源：Internet
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