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導(dǎo)讀

單克隆抗體、mRNA/DNA疫苗、CAR-T細(xì)胞等是時(shí)下流行的生物制品，在疾病預(yù)防、治療領(lǐng)域發(fā)揮著重要作用。這些技術(shù)大多起源于20世紀(jì)80年代，既相互獨(dú)立，又協(xié)同發(fā)展，共同為人類健康保駕護(hù)航。今天，在這里，想以問答的形式給大家簡單介紹一下單克隆抗體藥物（mAbs）的發(fā)展情況，此類藥物在自身免疫病以及癌癥治療中發(fā)揮著舉足輕重的作用。

1：mAbs是什么？

圖片來源: BMC Medicine

單克隆抗體（monoclonal antibody, mAb）是B細(xì)胞產(chǎn)生的高度均一、僅針對某一特定抗原表位的抗體。用來鑒別和清除外源物質(zhì)如細(xì)菌、病毒等的一種“Y”形免疫球蛋白。單一B細(xì)胞的一生中僅能編碼一種抗體。通常，天然抗體由兩條重鏈（H鏈）和兩條輕鏈（L鏈）構(gòu)成。重鏈較長、相對分子量較大；輕鏈較短、相對分子量較?。绘滈g由二硫鍵和非共價(jià)鍵連接形成一個(gè)的單體分子。

整個(gè)抗體還可進(jìn)一步分為恒定區(qū)（C區(qū)）和可變區(qū)（V區(qū)）兩部分。正是由于自然界五花八門的病原體和病毒，而他們的的表面又存在諸多不同的免疫原，所以抗體要識(shí)別它們，其“Y”形結(jié)構(gòu)的可變區(qū)部分也相應(yīng)是千變?nèi)f化的。其中，在可變區(qū)內(nèi)有一小部分區(qū)域的氨基酸序列非常容易發(fā)生突變，稱之為高變區(qū)。高變區(qū)的氨基酸序列就決定了該抗體結(jié)合相應(yīng)抗原的特異性。

2：mAbs制備中最重要的技術(shù)是什么？

是1975年開發(fā)的雜交瘤技術(shù)。得益于該技術(shù)，mAbs才實(shí)現(xiàn)了大量制備，用于基礎(chǔ)研究，并具備臨床轉(zhuǎn)化能力，開啟了單克隆抗體藥物開發(fā)的新紀(jì)元。一般原理是將B淋巴細(xì)胞和骨髓細(xì)胞融合，即可形成在體外長期存活并分泌免疫蛋白的雜交瘤細(xì)胞。通過克隆化可得到來自單個(gè)雜交瘤細(xì)胞的單克隆系，即雜交瘤細(xì)胞系，它所產(chǎn)生的抗體是針對同一抗原結(jié)合位點(diǎn)的單克隆抗體。

圖片來源：安必奇生物

 3：mAbs開發(fā)經(jīng)歷了哪四個(gè)階段？

單克隆抗體的發(fā)展經(jīng)歷了：鼠源性單克隆抗體、人鼠嵌合性單克隆抗體、人源化單克隆抗體和全人源單克隆抗體等四個(gè)階段。第一個(gè)階段的鼠源抗體免疫原較強(qiáng)，引起機(jī)體超強(qiáng)的免疫反應(yīng)，因此后面的三個(gè)發(fā)展階段都是讓抗體更加偏向于人源化，盡可能減少免疫反應(yīng)。

圖片來源：醫(yī)藥新浪

4：mAbs開發(fā)基礎(chǔ)和方向？

mAbs藥物開發(fā)基于對特定疾病發(fā)病機(jī)制的了解，對特定蛋白和分子在致病過程中的作用方式明確，如果符合上述2點(diǎn)，那么mAbs藥物將成為很好的治療選擇。mAbs藥物開發(fā)的方向除了新的產(chǎn)品以外，還包括對已有藥品新適應(yīng)癥的開發(fā)。

5：mAbs藥物大致分幾類？

圖片來源：Wikimedia Commons

治療性mAbs大致分為3類：1、直接治療疾病的(裸naked)抗體。其在癌癥治療領(lǐng)域主要通過幾種機(jī)制發(fā)揮作用，即介導(dǎo)ADCC途徑；靶向癌細(xì)胞誘導(dǎo)凋亡；靶向腫瘤微環(huán)境；靶向免疫檢查點(diǎn)等。2、通過額外修飾提高抗體治療效果。如免疫細(xì)胞因子偶聯(lián)，ADC,放射性藥物偶聯(lián)，雙特異抗體，免疫脂質(zhì)體等。（藥學(xué)速覽公眾號(hào)11.06推文-多肽牽手納米，助力腫瘤治療中列舉了大量相關(guān)實(shí)例，可供參考）。3、多重靶向，如雙特異性抗體等。

6：目前mAbs哪個(gè)領(lǐng)域產(chǎn)品最多？

圖片來源：creative-biolabs

FDA已審批上市79種治療性mAbs，其中30種用于癌癥治療。mAbs靶標(biāo)越來越廣泛，以癌癥，免疫學(xué)，血液學(xué)疾病占主導(dǎo)。大部分mAbs有多個(gè)適應(yīng)癥，其中至少1個(gè)與癌癥相關(guān)。包括淋巴瘤、骨髓瘤、黑色素瘤、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、肉瘤、結(jié)直腸癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、頭頸癌等。因此，癌癥領(lǐng)域可用于治療的mAbs產(chǎn)品最多。2018年美國批準(zhǔn)了12款mAbs，這些產(chǎn)品中大多數(shù)以非癌癥適應(yīng)癥獲批，也反映了mAbs作為其他疾病治療方法的高獲批率。

7：第一款mAbs是什么時(shí)候出現(xiàn)的？

1986年，美國FDA批準(zhǔn)了第一款單抗藥物，活性成分muromonab-CD3 （通用名Orthoclone OKT3,1986-2010）。最早由Janssen-Cilag公司開發(fā)，生產(chǎn)和銷售，是唯一一個(gè)獲批上市的鼠源單抗藥物。其作為免疫抑制劑主要用于抑制器官移植時(shí)的排斥反應(yīng)。因該藥開發(fā)時(shí)間較早，也是唯一一個(gè)沒有按照WHO單抗命名規(guī)則命名的單抗藥物。由于該藥副作用嚴(yán)重，同時(shí)受后續(xù)上市類似藥沖擊，導(dǎo)致市場日益萎縮，生產(chǎn)商于2010年對其進(jìn)行退市處理（市場流通日期截止為2011年07月30日）。從Orthoclone OKT3上市到今天，抗體制備技術(shù)發(fā)生了顯著變化。時(shí)下的抗體藥物，特異性高，副作用小，如此才能滿足市場需求。

8：mAbs有多少，這幾年發(fā)展速度如何？

圖片來源：BioProcess International

全球至少有570種治療性mAbs進(jìn)行臨床試驗(yàn)，截止2019年12月，美國FDA已批準(zhǔn)79種治療性單抗，這一數(shù)字仍在顯著提高，通過節(jié)點(diǎn)數(shù)字即可感受其發(fā)展速率。2008-2017年間，48種mAbs獲批，截止2017年末，有61款mAbs可供臨床使用。通過官網(wǎng)數(shù)據(jù)，2018-2019 年間，有18款新抗體獲批。治療性mAbs在疾病治療領(lǐng)域越來越重要。過去的25年，mAbs已經(jīng)成為多種疾病的主要治療手段。技術(shù)的進(jìn)步，使mAbs發(fā)現(xiàn)和開發(fā)更快、更有效率。

 9：mAbs油水到底有多大？

21世紀(jì)，生物藥逐漸超越化學(xué)藥，占領(lǐng)藥品市場。2018年，全球銷售排行前10的藥品中有8個(gè)是生物藥。過去5年中，抗體藥在藥品市場銷售中也名列前茅。2018年，全球治療性單抗市場估值1152億美元，2019年末提升至1500億美元，2025年有望達(dá)到3000億美元。治療性抗體藥物發(fā)展呈爆發(fā)式增長，已被批準(zhǔn)用于治療各種人類疾病，包括癌癥、自身免疫、代謝和感染性疾病。2018年，多款單抗產(chǎn)品每年銷售額超過30億美元，另有6款超過60億美元(adalimumab,nivolumab,pembrolizumab,trastuzumab,bevacizumab,rituximab)，其中adalimumab（阿達(dá)木單抗）創(chuàng)下了生物藥銷售最高記錄，近199億美元。

10：哪些公司占領(lǐng)著當(dāng)前mAbs市場？

mAbs市場盡管增長潛力巨大，新公司不太可能分得大量份額。目前mAbs市場主要被7家公司占據(jù)，基因泰克（30.8%）艾伯維（20.0%）強(qiáng)生（13.6%）百時(shí)美施貴寶（6.5%）默克（5.6%）諾華（5.5%）安進(jìn)（4.9%）剩余公司占13%。

參考文獻(xiàn)：

https://jbiomedsci.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12929-019-0592-z