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背景介紹  

新藥研發(fā)是一項(xiàng)周期漫長(zhǎng)、高難度、高投入、高風(fēng)險(xiǎn)、高回報(bào)的過(guò)程。新藥研發(fā)主要有兩種策略：一是針對(duì)新靶點(diǎn)研發(fā)首創(chuàng)類(lèi)藥物（原型藥物）；二是在首創(chuàng)類(lèi)藥物的基礎(chǔ)上進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，研發(fā)在藥效、藥代或者毒理性質(zhì)等方面有改進(jìn)的模仿型藥物（"me-too"和"me-better"類(lèi)藥物）。

模仿型藥物研發(fā)方法風(fēng)險(xiǎn)小、投資少、周期短、成功率高，是國(guó)際上許多制藥公司發(fā)展壯大的主要途徑，也是我國(guó)現(xiàn)階段新藥創(chuàng)制的主流模式。

近幾年在國(guó)家“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專(zhuān)項(xiàng)的支持和推動(dòng)下，我國(guó)新藥研發(fā)取得了快速的發(fā)展，?？颂婺?、西達(dá)苯胺、阿帕替尼等具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的模仿型藥物相繼上市。

模仿型藥物設(shè)計(jì)原則

在確保避開(kāi)專(zhuān)利保護(hù)的前提下，根據(jù)一類(lèi)藥物作用的構(gòu)效關(guān)系以及與靶標(biāo)的作用模式，綜合利用生物電子等排、骨架躍遷、基團(tuán)添加、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化、分子雜交、構(gòu)象限制、前藥、軟藥等各種藥物設(shè)計(jì)方法，結(jié)合藥物化學(xué)經(jīng)驗(yàn)設(shè)計(jì)和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，尋找到活性更好、毒性更低或有藥代動(dòng)力學(xué)特色的模仿型藥物。

藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化是研制模仿型藥物的核心環(huán)節(jié)，不僅要獲得新的知識(shí)產(chǎn)權(quán)，而且還要在某些方面優(yōu)于原藥，這就需要研究人員具有扎實(shí)全面的知識(shí)，高超的藥物設(shè)計(jì)技巧和豐富的研究經(jīng)驗(yàn)。

此外，藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化相關(guān)的方法、技術(shù)和規(guī)則同樣也適用于原創(chuàng)型新藥先導(dǎo)化合物的優(yōu)化，對(duì)于研制原創(chuàng)性藥物也同樣具有重要意義。

藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的主要任務(wù)

藥物分子進(jìn)入體內(nèi)后，必須經(jīng)過(guò)吸收、分布、代謝等復(fù)雜的體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程到達(dá)作用部位后，才能與靶組織細(xì)胞內(nèi)外的靶分子結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。藥物作用的整個(gè)過(guò)程大體可分為三個(gè)階段：藥劑學(xué)階段、藥動(dòng)學(xué)階段、藥效學(xué)階段。藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)的主要任務(wù)就是針對(duì)藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和產(chǎn)生效應(yīng)的三個(gè)階段，從以下六個(gè)方面進(jìn)行藥物的設(shè)計(jì)：

靶點(diǎn)結(jié)合強(qiáng)度設(shè)計(jì)

靶點(diǎn)選擇性設(shè)計(jì)

提高生物利用度設(shè)計(jì)

組織分布選擇性設(shè)計(jì)

代謝穩(wěn)定性設(shè)計(jì)

代謝激活設(shè)計(jì)

這六種設(shè)計(jì)除作用靶點(diǎn)結(jié)合強(qiáng)度設(shè)計(jì)和作用靶點(diǎn)選擇性設(shè)計(jì)只能利用藥物化學(xué)的分子設(shè)計(jì)途徑解決外，其余四種設(shè)計(jì)均可以通過(guò)藥物化學(xué)分子設(shè)計(jì)和藥劑學(xué)的釋藥體系設(shè)計(jì)兩種途徑協(xié)同實(shí)現(xiàn)。

藥物作用的體內(nèi)過(guò)程與藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化設(shè)計(jì)基本策略

藥物結(jié)構(gòu)優(yōu)化的設(shè)計(jì)策略包括：

基團(tuán)替換策略

骨架躍遷策略

基團(tuán)添加策略

結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)化策略

分子雜交策略

構(gòu)象限制策略