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在藥物生產(chǎn)過(guò)程中，各種原輔料對(duì)于最終產(chǎn)品質(zhì)量起著至關(guān)重要的作用，是藥物安全性和有效性的前提和基礎(chǔ)?；谒幤钒踩缘目紤]，各國(guó)根據(jù)良好作業(yè)規(guī)范（GMP）的要求，建立了原輔料接收、鑒別、儲(chǔ)存、搬運(yùn)、操作、取樣、測(cè)試、批準(zhǔn)或者拒收的詳細(xì)標(biāo)準(zhǔn)。如何按照 GMP 的要求，建立企業(yè)自己的原輔料質(zhì)量管理流程，是醫(yī)藥生產(chǎn)企業(yè)管理人員必須面對(duì)的一個(gè)問(wèn)題。

作為醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者，大家是否經(jīng)常會(huì)面臨以下問(wèn)題的困擾？

所有原輔料都必須鑒別嗎？

100% 鑒別還是抽樣鑒別？

用什么方式鑒別？

有沒(méi)有簡(jiǎn)單高效的方式實(shí)現(xiàn) 100% 鑒別？

要回答這些問(wèn)題，我們首先來(lái)看一下主要國(guó)家和組織的 GMP 規(guī)范是怎么說(shuō)的。

不同國(guó)家的 GMP 規(guī)范解讀

1. 中國(guó)

GMP 第一百一十條 應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采取核對(duì)或檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確認(rèn)每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤；

GMP 附件 3 取樣 第十五條 應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)，如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其它項(xiàng)目的測(cè)試。

解讀：中國(guó) GMP 規(guī)范要求對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)，但是沒(méi)有明確要求對(duì)每包物料都做鑒別。GMP 規(guī)范中同時(shí)也提到，企業(yè)應(yīng)當(dāng)制定相應(yīng)的操作規(guī)程，采用核對(duì)或者檢驗(yàn)等適當(dāng)措施，確保每一包裝內(nèi)的原輔料正確無(wú)誤。

雖然藥檢系統(tǒng)曾經(jīng)提過(guò)“包包檢”的概念，但是在現(xiàn)實(shí)中，很多企業(yè)沒(méi)有嚴(yán)格貫徹執(zhí)行，行業(yè)內(nèi)也沒(méi)有形成統(tǒng)一的鑒別做法。企業(yè)通常會(huì)依據(jù)對(duì)供應(yīng)商的審計(jì)、日常管理、過(guò)往質(zhì)量的經(jīng)驗(yàn)，以及根據(jù)物料的不同，制定相應(yīng)的控制手段，在核對(duì)物料標(biāo)簽的基礎(chǔ)上抽樣鑒別或者對(duì)每一最小包裝執(zhí)行 100% 鑒別，以避免物料誤用。對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)制劑（注射劑、生物制品、血液制品等）的原輔料通常會(huì)實(shí)行 100% 鑒別。

2. 美國(guó)

美國(guó) FDA 現(xiàn)行藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范 cGMP（21CFR Part211）第 84 條提到：至少應(yīng)進(jìn)行一項(xiàng)測(cè)試以驗(yàn)證藥物各成分的身份。如果存在特定的身份測(cè)試方法，則應(yīng)使用。

每次收到的每批貨物的代表性樣品應(yīng)收集起來(lái)進(jìn)行測(cè)試或檢驗(yàn)。應(yīng)取樣的容器數(shù)量以及從每個(gè)容器中取出的物料的數(shù)量應(yīng)基于適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)，例如成分變動(dòng)性的統(tǒng)計(jì)學(xué)標(biāo)準(zhǔn)，置信度和所需的精確度，供應(yīng)商的過(guò)往質(zhì)量歷史，分析所需的數(shù)量以及 211.170 要求的留樣數(shù)量。

解讀：FDA 要求對(duì)原輔料做鑒別項(xiàng)，但是按照統(tǒng)計(jì)學(xué)規(guī)則抽檢也是符合法規(guī)的。

3. 歐盟、韓國(guó)

歐盟 GMP 附錄八 原輔料和包裝材料的取樣 和 韓國(guó) GMP 附件 6 起始物料和包裝材料的取樣 的內(nèi)容基本一致：

只有對(duì)每一個(gè)包裝容器中的樣品都進(jìn)行鑒別試驗(yàn)后，才能確認(rèn)整批物料的鑒別正確無(wú)誤。只有通過(guò)驗(yàn)證建立了規(guī)程，能確保原輔材料的每一個(gè)包裝的貼簽不可能出現(xiàn)差錯(cuò)時(shí)，才允許對(duì)批的一部分容器進(jìn)行取樣。

對(duì)于原輔材料是由中間商如經(jīng)紀(jì)人供貨，生產(chǎn)源頭不詳或未經(jīng)審計(jì)以及風(fēng)險(xiǎn)性要求較高的制劑的原輔料，例如：用于生產(chǎn)注射類藥品的原輔材料。則需要 100% 鑒別。

解讀：歐盟和韓國(guó)原則上是要求對(duì)原輔料 100% 鑒別的，對(duì)于抽樣鑒別的場(chǎng)合有非常明確的要求。

4. 日本

日本于 2012 年向國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織（PIC/S）遞交了成員資格申請(qǐng)，以保證在較高水平上執(zhí)行國(guó)際認(rèn)可的 GMP 規(guī)則，并于 2013 年 8 月修訂了相應(yīng)的 GMP 執(zhí)行通知，要求基本上與 PIC/S 相通。

不同組織的 GMP 規(guī)范解讀

1. WHO

世界衛(wèi)生組織（WHO） GMP 第十四章 物料 之 14.14：應(yīng)有合適的程序或措施保證每一個(gè)包裝內(nèi)的起始物料的一致性；

WHO GMP 第十七章 質(zhì)量控制 之 17.15：每一包裝的原料都應(yīng)抽取樣品進(jìn)行鑒別試驗(yàn)。

解讀：WHO 明確要求原料需要 100% 鑒別。

2. PIC/S

國(guó)際藥品認(rèn)證合作組織（PIC/S）成立于 1995 年 11 月 2 日，其宗旨是以統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)施藥品 GMP 認(rèn)證，在自愿的基礎(chǔ)上，各成員國(guó)相互承認(rèn)官方 GMP 認(rèn)證報(bào)告，以降低藥品流通的非關(guān)稅貿(mào)易壁壘，節(jié)省人力、時(shí)間和物質(zhì)成本。

解讀：PIC/S PE 009-13 Annex 8 中關(guān)于采樣和鑒別的要求與 歐盟 GMP 附錄八 的要求基本一致。

3. ICH

各國(guó)對(duì)藥品注冊(cè)要求的不同，阻礙了國(guó)際技術(shù)和貿(mào)易交流，造成了社會(huì)資源浪費(fèi)。因此，美國(guó)、日本和歐盟的政府藥品管理部門(mén)和制藥行業(yè)為了更好地管理藥品，推行藥品注冊(cè)制度，在 1990 年發(fā)起成立了人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH）。

解讀： ICH Q7A 活性藥物成分（API）的 GMP 指南 中關(guān)于來(lái)料檢測(cè)的要求與 FDA 21CFR Part211 類似。

綜上所述，原輔料鑒別項(xiàng)目都是要做的，但在鑒別范圍上仍有區(qū)別：歐盟、日本、韓國(guó)、WHO 和 PIC/S 原則上要求對(duì)原輔料 100% 鑒別，這包括在這些國(guó)家和地區(qū)生產(chǎn)和銷售的藥物；在中國(guó)、美國(guó)和 ICH 規(guī)范中，可以采取抽檢的方式來(lái)執(zhí)行原輔料的鑒別的，但在制藥行業(yè)越來(lái)越重視風(fēng)險(xiǎn)管理和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的情況下，原輔料 100% 鑒別是大勢(shì)所趨。

原輔料常用鑒別技術(shù)

GMP 規(guī)范基本要求對(duì)原輔料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)，而沒(méi)有指定具體的鑒別方式。藥物生產(chǎn)企業(yè)通常是根據(jù)原輔料的特性，采用一種專屬性強(qiáng)、操作簡(jiǎn)便和快速的鑒別方法。光譜技術(shù)，尤其是中紅外、近紅外和拉曼光譜技術(shù)，憑借定性準(zhǔn)確、操作簡(jiǎn)單，購(gòu)置和使用成本較低等優(yōu)勢(shì)，被廣泛應(yīng)用于原輔料的鑒別。

中紅外可以提供化合物的指紋譜圖，與標(biāo)準(zhǔn)譜圖或?qū)φ掌返募t外光譜圖對(duì)比，可以對(duì)化合物主成分準(zhǔn)確定性，并且對(duì)于粉末、液體、凝膠、包材，甚至是氣體樣品等普遍適用，在抽樣并送樣到實(shí)驗(yàn)室鑒別的方式下被普遍使用。由于壓片制樣和液體池裝樣較為復(fù)雜，通常 5- 10 分鐘才能完成一個(gè)樣品的檢測(cè)，在高通量測(cè)試、100% 鑒別和藥品在隔離區(qū)現(xiàn)場(chǎng)檢測(cè)等情況下，中紅外光譜儀就顯得捉襟見(jiàn)肘了。

近紅外是中紅外的倍頻，需要比較復(fù)雜的建模過(guò)程才可以用于化合物的鑒別，光譜峰較少，峰形較寬，光譜的專屬性較弱，并且模型的穩(wěn)定性受到顆粒度以及環(huán)境濕度等因素的影響，有時(shí)候會(huì)出現(xiàn)誤判的情況。由于其對(duì)透明包裝材料具有一定的穿透效果，可以部分實(shí)現(xiàn)不拆包裝檢測(cè)，所以有時(shí)候用于原輔料的 100% 鑒別。

拉曼光譜與中紅外類似，包含樣品化學(xué)鍵振動(dòng)模式的信息，可以確定化合物的結(jié)構(gòu)信息?，F(xiàn)代拉曼光譜對(duì)于液體、固體甚至氣體都可以實(shí)現(xiàn)快速可靠的檢測(cè)，分析時(shí)間從數(shù)秒到數(shù)分鐘，操作非常簡(jiǎn)便。與中紅外相比，拉曼光譜不容易受到水分的干擾，無(wú)需樣品制備，可以穿透透明的包裝，甚至是不透明的包裝材料，直接鑒別內(nèi)容物，因而在現(xiàn)代制藥行業(yè)原輔料鑒別，特別是 100% 鑒別的場(chǎng)合，應(yīng)用日漸普遍。