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摘 要

Abstract

 

隨著國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局的變化，新藥投入風(fēng)險(xiǎn)越來越大。與開發(fā)一個(gè)新分子實(shí)體相比，新劑型的創(chuàng)新路徑具有周期短、投資少、風(fēng)險(xiǎn)小、回報(bào)高等特點(diǎn)。企業(yè)逐步從原料藥研發(fā)向下游制劑和具有自主品牌的高端制劑創(chuàng)新發(fā)展。國家政策鼓勵藥企創(chuàng)新發(fā)展制劑技術(shù)和藥物釋放系統(tǒng)（DDS）等，開發(fā)新型制劑、改良型制劑（如創(chuàng)新的給藥釋藥系統(tǒng)），以及鼓勵中藥“經(jīng)典名方”向高端中藥制劑研發(fā)，提高已上市藥物的安全性、有效性和臨床依從性。高端制劑是新藥研發(fā)的重要方向，也是應(yīng)對國際、國內(nèi)藥企競爭的發(fā)展戰(zhàn)略和策略。本文針對中國藥物制劑高質(zhì)量發(fā)展所關(guān)注的問題，對比分析國內(nèi)外藥物制劑情況，圍繞藥物制劑發(fā)展的挑戰(zhàn)、高端制劑、釋藥技術(shù)與藥動學(xué)、科學(xué)技術(shù)問題等方面予以評述。

 

With the development of international pharmaceutical industry, the risk of new drug investment is increasing. Compared with developing a new molecular entity, the innovation path of developing new dosage forms has the characteristics of short development cycle, less investment, low risk and high return. Therefore, pharmaceutical companies will inevitably transition from the development of API to the innovation and development of downstream preparations and complex preparations with independent brands. National policies encourage pharmaceutical enterprises to develop innovative preparation technology and drug delivery system (DDS), to develop new preparations and improved new drug preparations (such as innovative drug delivery and release system), and encourage the development of complex preparations for traditional Chinese medicine “classic prescription”, so as to improve the safety, effectiveness and clinical compliance of marketed drugs. Complex preparation is an important trend for new drug development, and an industry development strategy in coping with international and domestic competition. This paper discusses issues central to the highquality development of pharmaceutical preparations in China, including the challenges of pharmaceutical preparations development, complex preparations, drug release technology and pharmacokinetics, and other new technologies.

 

關(guān)鍵詞

Key words

 

高端制劑；技術(shù)；釋藥技術(shù)與藥動學(xué)；工藝；輔料；產(chǎn)業(yè)化

 

complex preparations; technology; drug release technology and pharmacokinetics; production process; excipients; industrialization

 

藥物制劑，從狹義上來講，是按照一定形式制備的藥物成品；而藥物制劑學(xué)是一門學(xué)科。《中華人民共和國藥品管理法》中對藥品的定義為“藥品，是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能并規(guī)定有適應(yīng)癥或者功能主治、用法和用量的物質(zhì)，包括中藥、化學(xué)藥和生物制品等”。藥物制劑是真正在人類疾病的預(yù)防、診斷和治療中發(fā)揮重要作用的產(chǎn)品。

 

隨著國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局的變化，新藥投入風(fēng)險(xiǎn)越來越大。加之國內(nèi)制藥行業(yè)監(jiān)管趨嚴(yán)，藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型發(fā)展壓力增大。因此，企業(yè)發(fā)展的必由之路，是逐步從原料藥研發(fā)向下游制劑和具有自主品牌的高端制劑創(chuàng)新發(fā)展。與開發(fā)一個(gè)新分子實(shí)體相比，開發(fā)新劑型的創(chuàng)新路徑具有周期短、投資少、風(fēng)險(xiǎn)小、回報(bào)高等特點(diǎn)。國家政策鼓勵藥企創(chuàng)新發(fā)展制劑技術(shù)和藥物釋放系統(tǒng)（DDS）等，開發(fā)新型制劑、改良型新藥制劑（如創(chuàng)新的給藥釋藥系統(tǒng)）以及鼓勵中藥“經(jīng)典名方”制劑向高端中藥制劑研發(fā)，以提高已上市藥物的安全性、有效性和臨床依從性。高端制劑是新藥研發(fā)的重要方向，也是應(yīng)對國際、國內(nèi)競爭的發(fā)展戰(zhàn)略和策略。因此，高技術(shù)和高壁壘藥物制劑已成為業(yè)界新藥研發(fā)的熱點(diǎn)。

 

一、 我國藥物制劑發(fā)展的挑戰(zhàn)

 

（一）我國藥物制劑產(chǎn)業(yè)和市場現(xiàn)狀

 

藥物制劑產(chǎn)業(yè)發(fā)展與原研藥及其他藥物發(fā)展相類似，與我國國情、人口分布、市場需求、疾病范圍等緊密相連。醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展面臨諸多挑戰(zhàn)，如醫(yī)療保險(xiǎn)、地域多樣性、市場營銷、醫(yī)患關(guān)系、外資企業(yè)競爭格局、政策法規(guī)等對醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)都有很大的影響。

 

從2016 年美國醫(yī)藥消費(fèi)收入分配統(tǒng)計(jì)來看（圖1），美國制藥商消費(fèi)收入占比高達(dá)67% ；其他如藥房、醫(yī)院/ 醫(yī)生、藥房管理、批發(fā)商、保險(xiǎn)公司等收入占30% 左右。我國企業(yè)的收入占整個(gè)消費(fèi)收入的10% 左右。招標(biāo)價(jià)格和銷售價(jià)格的比例，反映出藥物制劑的終端產(chǎn)業(yè)太分散、醫(yī)藥消費(fèi)收入分配不合理等問題。如二甲雙胍緩釋片的招標(biāo)價(jià)格是0.095 元/ 片，零售價(jià)是0.82 元/ 片，二者之間相差9 倍，其中醫(yī)保部分0.45 元（55%）、自費(fèi)部分0.37 元（45%）。

（二）藥物制劑國際情況對比

 

2019 年，我國醫(yī)藥企業(yè)不斷創(chuàng)新，且國際化步伐繼續(xù)加快，推動了我國醫(yī)藥外貿(mào)實(shí)現(xiàn)回穩(wěn)向好?；瘜W(xué)藥制劑作為醫(yī)藥外貿(mào)中附加值較高的產(chǎn)品，也實(shí)現(xiàn)了貿(mào)易額較快地增長。據(jù)海關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)[1]，2019 年我國化學(xué)藥制劑進(jìn)出口額240 億美元，同比增長40.2%。其中，出口41.1 億美元，同比增長0.23% ；進(jìn)口199.1 億美元，同比增長52.8%，貿(mào)易逆差進(jìn)一步拉大。從世界醫(yī)藥市場份額來看，我國的醫(yī)藥消費(fèi)基本處于發(fā)展中國家水平。與幾個(gè)主要發(fā)達(dá)國家相比，整個(gè)醫(yī)藥市場按照我國人口的20% 計(jì)算，中國占比10%，美國占比40%（表1）；日本、德國、法國和英國等醫(yī)藥市場明顯小于我國，但是，這些國家人口總數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)小于我國；以人口計(jì)算，我國有一定的國際差距是可以理解的。

我國仿制藥很多，市場也很大，但從世界的整體醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)來看，我國占比非常少（表2）。在美國，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)上市的藥物品種95% 以上是仿制藥，美國臨床應(yīng)用主體95% 以上也是仿制藥，而非創(chuàng)新藥。以世界最大仿制藥出口國印度為例，印度有十大制藥企業(yè)，其中70% 的原料藥從我國進(jìn)口，進(jìn)口額為20 億元（總原料藥為30 億元），而十大制藥企業(yè)制劑產(chǎn)值超5000 億元。有媒體報(bào)道[2]，印度生產(chǎn)了全球20% 的仿制藥，并使制藥業(yè)成為印度的經(jīng)濟(jì)支柱之一。印度藥品出口國有200 多個(gè)，疫苗和生物制藥產(chǎn)品出口到150 個(gè)國家。其中仿制藥60% 以上出口到美國、歐洲、日本等發(fā)達(dá)國家，而美國市場的仿制藥近40% 來自印度。以印度排名第6 的Cadila 公司為例，年產(chǎn)35 億片，藥物制劑80% 出口，出口約500 億元（約70 億美元）。

從我國藥品來源分析，我國藥品主要來源為化學(xué)藥、中藥和生物藥三大類，構(gòu)成了我國獨(dú)特的“三套馬車”的藥品結(jié)構(gòu)。根據(jù)前瞻產(chǎn)業(yè)研究院2020年整理的《化學(xué)藥、中藥和生物藥的2015—2019年市場數(shù)據(jù)》[4]（表3），顯示這三大類藥物構(gòu)成了市場主體。可以看到，生物藥市場增長迅速，化學(xué)藥增長速率緩慢，但是化學(xué)藥物占我國半壁江山（50%~56%）的市場位置并無變化。中藥市場占比30% 左右。

二、高端制劑

 

（一）高端制劑的發(fā)展

過去的70 年間，藥物制劑學(xué)經(jīng)歷了物理藥劑學(xué)、生物藥劑學(xué)和分子藥劑學(xué)的發(fā)展過程?，F(xiàn)今發(fā)展的釋藥系統(tǒng)（DDS）和釋藥技術(shù)（DDT）為高端制劑向靶向給藥的智能化、數(shù)字化和個(gè)體化的發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

 

（二）高端制劑的科學(xué)技術(shù)

 

如何看待釋藥技術(shù)變成釋藥體系？原料藥要變成藥品，需要有先進(jìn)的基礎(chǔ)研究和材料科技作為支撐，關(guān)鍵技術(shù)作為手段（如遞藥- 釋藥技術(shù)），經(jīng)過轉(zhuǎn)化才能把分子變成藥品及制劑產(chǎn)品。而單純的活性分子不能被批準(zhǔn)上市，只有成為制劑（藥品）才能被批準(zhǔn)上市。因此，只有藥物制劑（藥品）才是可以作為患者使用的最終產(chǎn)品。

 

高端制劑是以科學(xué)技術(shù)為支撐，在原料藥、輔料、設(shè)計(jì)、劑型、工藝、設(shè)備、過程、質(zhì)量中，通過相關(guān)的過程自動化、智能化、數(shù)字化，來提高質(zhì)量、實(shí)現(xiàn)過程傳遞可追溯、產(chǎn)品一致性規(guī)范管理等。最終目的是為滿足研發(fā)，即滿足臨床用藥需求，為患者帶來確實(shí)的有效性、安全性、質(zhì)量可靠性、可及性和經(jīng)濟(jì)性。

 

高端制劑從治療需求來看，要有高需求、高穩(wěn)定、高靶向、高利用的需求導(dǎo)向，同時(shí)要有高創(chuàng)新、高智能、高個(gè)性、高技術(shù)來支撐。需求導(dǎo)向必須與創(chuàng)新強(qiáng)國結(jié)合，同時(shí)，這也是目前我國在制定政策時(shí)考慮的一個(gè)重要方面。因此，無藥可用的時(shí)候，要有藥品去及時(shí)填補(bǔ)；有藥可用的時(shí)候，要追求更高的質(zhì)量，這才是我們所需要的創(chuàng)新。

 

（三）我國高端制劑未來發(fā)展方向

 

從1943 年出現(xiàn)模壓片以來，藥物制劑學(xué)經(jīng)過了近80 年的科學(xué)發(fā)展。一般將藥劑學(xué)發(fā)展歸為3個(gè)時(shí)期：① 1950~1980 年為物理藥劑學(xué)時(shí)期，大多數(shù)固體給藥制劑的劑型在這期間出現(xiàn)和發(fā)展。由于當(dāng)時(shí)制劑技術(shù)不高，我國可以生產(chǎn)大多數(shù)世界已有固體劑型。② 1980~2010 年進(jìn)入生物藥劑學(xué)時(shí)期，主要包括注射用控釋制劑、蛋白多肽給藥系統(tǒng)、基于納米技術(shù)開發(fā)的DDS、基于生物技術(shù)開發(fā)的DDS 等研究。經(jīng)過這個(gè)時(shí)期藥動學(xué)的發(fā)展，出現(xiàn)大量創(chuàng)新型DDS，包括脂質(zhì)體等在內(nèi)的納米制劑上市，國內(nèi)開始跟進(jìn)研發(fā)，該時(shí)期也是藥劑學(xué)的發(fā)展期。③ 2010 年以后進(jìn)入分子藥劑學(xué)時(shí)期，基于新型納米技術(shù)和新型生物技術(shù)，特別是靶向給藥系統(tǒng)、自調(diào)式等智能給藥系統(tǒng)的研發(fā)，推進(jìn)了創(chuàng)新智能化技術(shù)的應(yīng)用。我國由于技術(shù)、條件和材料的限制，除難溶性藥物新型給藥系統(tǒng)外，其他系統(tǒng)與國際水平還有較大差距，大量相關(guān)產(chǎn)品還處在探索開發(fā)階段。

 

重視成藥性研究，建立適應(yīng)化學(xué)藥、中藥和生物藥新制劑研究的藥效學(xué)和藥理學(xué)是關(guān)鍵。

 

藥物制劑創(chuàng)新之路需要科學(xué)、技術(shù)、專利、人才等綜合條件，中長期規(guī)劃側(cè)重制劑技術(shù)和材料的提高，需要完善體系、理論突破、發(fā)展新技術(shù)、原創(chuàng)新藥、創(chuàng)新制劑?？梢灶A(yù)見未來一段時(shí)間（3 個(gè)5 年規(guī)劃）：2025 年將會是強(qiáng)化階段，期望實(shí)現(xiàn)體系搭建、原創(chuàng)領(lǐng)跑、部分并跑；2030 年將會是提升階段，期望實(shí)現(xiàn)集成示范、技術(shù)突破、材料突破、部分領(lǐng)跑；2035 年將會是跨越階段，期望實(shí)現(xiàn)理論突破、技術(shù)引領(lǐng)、材料領(lǐng)先、普惠應(yīng)用。

 

三、釋藥技術(shù)與藥動學(xué)

 

（一）釋藥技術(shù)分子模擬預(yù)測研究

 

釋藥技術(shù)分子模擬預(yù)測研究，主要是以前沿技術(shù)增強(qiáng)制劑的創(chuàng)新能力，以分子模擬技術(shù)研究釋藥技術(shù)，評價(jià)其對藥物體內(nèi)外釋放的影響及其生物藥劑學(xué)特征。化學(xué)藥釋藥技術(shù)的分子模擬中，模擬制劑的形成，是在模擬輔料與原料形成復(fù)合體的過程；模擬制劑的釋放，是在模擬輔料、原料（成分）、溶劑之間相互作用的模擬釋放過程。中藥復(fù)雜成分釋藥技術(shù)的分子模擬中，是在模擬復(fù)雜成分模擬制劑形成和釋放過程，考察中藥特有的釋藥技術(shù)規(guī)律。生物藥劑學(xué)特性的分子模擬中，是在模擬分子結(jié)構(gòu)預(yù)測吸收、消除和代謝性質(zhì)，是以分子模擬探討藥物吸收、血漿運(yùn)輸?shù)囊?guī)律。

 

（二）釋藥技術(shù)與藥動學(xué)的發(fā)展現(xiàn)狀

 

釋藥技術(shù)的發(fā)展得益于生物藥劑學(xué)與藥動學(xué)的進(jìn)步。生物藥劑學(xué)和藥動學(xué)的崛起，加速了新型釋藥技術(shù)的廣泛應(yīng)用。新型釋藥技術(shù)如緩釋給藥系統(tǒng)、控釋給藥系統(tǒng)、靶向給藥系統(tǒng)等；新劑型如口服緩釋小丸、口服滲透泵片、口腔和鼻腔吸入劑、透皮貼片和儲庫型控釋注射劑等。將生物藥劑學(xué)和藥動學(xué)應(yīng)用于釋藥技術(shù)研究，能更好地闡明劑型改進(jìn)的研究意義，有效區(qū)分同類品種的優(yōu)劣，指導(dǎo)新劑型的設(shè)計(jì)與開發(fā)。

 

釋藥技術(shù)與藥動學(xué)也在不斷發(fā)展，如以釋藥動力學(xué)為主線的創(chuàng)新制劑評價(jià)體系、滲透泵片與骨架片、釋藥動力學(xué)與藥動學(xué)、釋藥的線性與非線性相關(guān)性比較、晶態(tài)與非晶態(tài)制劑的釋藥研究、生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（BCSII）的非晶態(tài)制劑研究評價(jià)等，均為現(xiàn)階段的研究熱點(diǎn)。

 

四、探討科學(xué)技術(shù)問題

 

制劑的應(yīng)用基礎(chǔ)和產(chǎn)業(yè)開發(fā)是2 個(gè)不同的方向，不論哪個(gè)方向的基礎(chǔ)、物質(zhì)、產(chǎn)業(yè)都要與質(zhì)量相關(guān)聯(lián)。前期研究的重要部分包括基礎(chǔ)、理論和技術(shù)問題；物料包括原料藥和輔料，多種輔料情況可能會更復(fù)雜，建議我國多投入資源在制劑的研發(fā)政策與學(xué)術(shù)協(xié)同。除工藝設(shè)備外，企業(yè)研發(fā)還要有資金及人才；除了研發(fā)外，企業(yè)更要重視質(zhì)量管理，不同時(shí)期會有不同的規(guī)范和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。因此，要保證不斷降低風(fēng)險(xiǎn)、提高成功率，并且要落實(shí)企業(yè)責(zé)任監(jiān)管及相關(guān)執(zhí)法。

 

（一）大分子藥物偶聯(lián)載體的研究

 

高分子材料（PEG）作為載體，有提高穩(wěn)定性和定向分布的優(yōu)勢；抗體（antibody，A）作為靶向載體，具有靶向性優(yōu)勢；蛋白質(zhì)（protein，P）作為載體，具有提高藥物轉(zhuǎn)運(yùn)特性和生物相容性的優(yōu)點(diǎn)；多肽（polypeptide，PP）分子作為載體，具有提高生物相容性、靶向性和溶解性（注射用藥物載體）的優(yōu)勢。

 

（二）3D 打印片劑

 

三維打印（three-dimensional printing，3DP）是通過建立數(shù)字模型層層疊加、逐層打印所需3D 產(chǎn)品的技術(shù)， 包括快速成型（rapid forming）、固體自由成型（solid free forming）、增材制造（additive  manufacturing） 等。3D 打印技術(shù)具有數(shù)字化、智能化、個(gè)體化制劑技術(shù)的優(yōu)勢。應(yīng)用于藥物制劑領(lǐng)域的3D 打印技術(shù)有粘結(jié)劑噴射技術(shù)、材料擠壓技術(shù)、光聚合技術(shù)等。FDA于2015 年批準(zhǔn)首款采用3D 打印技術(shù)制備的藥品左乙拉西坦（levetiracetam）速溶片上市[5]。但在2015~2019 年間，3D 打印技術(shù)發(fā)展趨緩，研究論文也多以熔融成形為主[6]。

 

（三）口服胰島素制劑

 

口服胰島素與非口服胰島素有很大不同，需要根據(jù)不同情況采用不同技術(shù)（表4），反映出不同胰島素濃度的變化規(guī)律（圖2）?？诜葝u素的實(shí)際開發(fā)還存在一定難度，到目前為止，除第1 家研發(fā)企業(yè)還在開展相關(guān)臨床研究外，其他研發(fā)企業(yè)都處在停止?fàn)顟B(tài)。

口服胰島素有提高患者依從性、降低低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、降低體重增加概率、更符合人體生理血糖控制的優(yōu)勢。研究者應(yīng)重視口服胰島素制劑評價(jià)方法，需要構(gòu)建可視化的口服胰島素藥動學(xué)/ 藥效學(xué)（PK/PD）同步模型來評價(jià)多種制劑。

 

口服胰島素的研發(fā)面臨兩大挑戰(zhàn)，即藥學(xué)方面的高度個(gè)體差異化和極低的生物利用度。目前，包括胰島素在內(nèi)的蛋白質(zhì)生物利用率不足1%。口服胰島素的生物利用度極低，主要是有兩大原因：①胰島素是一種大分子蛋白質(zhì)，易受到胃腸道蛋白酶的降解和酸性環(huán)境的破壞。②胰島素很難穿透腸道上皮吸收入血。因此，所有研究均在為克服這兩大難點(diǎn)而努力，但目前來看都不能獲得很好的生物利用度?？梢姡诜葝u素仍然處于科研階段[7-9]。

 

Jørgensen等[8] 的研究采用豬腸道組織，用70 kDa 異硫氰酸熒光素葡聚糖（FD70）作為病原體標(biāo)記，設(shè)計(jì)和研究工作流程見圖3。該研究建立蛋白水解和Caco-2 細(xì)胞滲透相結(jié)合的裝置，探討大豆胰蛋白酶抑制劑（STI）在微控制器（microcontainers，MCs）中的作用；并在大鼠口服灌胃研究中，通過監(jiān)測血糖和胰島素吸收來檢測MCs 的體內(nèi)性能。在不增加FD70 體外攝取的情況下，十二烷基硫酸鈉（SDS）被證明是最有效的PE，而STI 的實(shí)施進(jìn)一步改善了組合蛋白水解Caco-2 細(xì)胞設(shè)置中的胰島素滲透。而且，大鼠口服含胰島素、胰島素樣生長因子和胰島素樣生長因子的微囊藻毒素后，未在其體內(nèi)觀察到胰島素吸收。處死大鼠后，胃腸道顯微鏡檢查表明MCs 缺乏腸道滯留和最佳定位，排除了可能單向釋放的潛在優(yōu)勢。

2019 年，美國麻省理工學(xué)院（MIT）研究小組開發(fā)了一種“胰島素膠囊”[10-11]。研究表明，該膠囊可以完整到達(dá)小腸，并且通過腸壁輸送胰島素，這是胰島素口服藥研發(fā)的關(guān)鍵步驟。然而，由于膠囊到達(dá)腸內(nèi)的時(shí)間取決于人消化食物的速度，確定用藥劑量是難題。研究者認(rèn)為微調(diào)藥丸可以調(diào)整胰島素的釋放時(shí)間。

 

（四）PEG 修飾技術(shù)應(yīng)用問題

 

PEG 技術(shù)在一定范圍內(nèi)，實(shí)際是一種前體藥物（prodrug）研發(fā)技術(shù)。根據(jù)需求選擇不同分子量PEG、不同結(jié)構(gòu)鏈的PEG 和不同連接基團(tuán)，達(dá)到提高靶向性和有效性或降低藥物毒副作用的目的。

 

（五）納米藥物制劑評價(jià)

 

藥效學(xué)研究來驗(yàn)證。因此，納米藥物制劑成功少、上市少，并且80% 以上的納米技術(shù)是應(yīng)用于生物技術(shù)產(chǎn)品。

 

作為納米藥物制劑，需要考慮把選擇載體、功能化、載藥、活性、達(dá)到靶點(diǎn)、藥物釋放[12] 聯(lián)系到一起驗(yàn)證。納米技術(shù)在生物技術(shù)產(chǎn)品的應(yīng)用，以及納米藥物制劑的開發(fā)，需要不斷探索、不斷驗(yàn)證來實(shí)現(xiàn)藥效目標(biāo)。研究發(fā)現(xiàn)[13]，與rhEPO 原液相比，rhEPO-PEG-PLA 膠束組大鼠AUC 提高了2 倍，半衰期延長了2 倍，且提高了藥效；另外，將賴氨酸加入PEG-PLA 膠束后形成的混合膠束能更大程度地提高蛋白AUC（達(dá)4.5 倍）。

 

（六）共晶技術(shù)在制劑中的應(yīng)用

 

共晶技術(shù)可以用于口服、透皮、吸入制劑等藥品的開發(fā)。FDA 出臺《仿制藥晶型研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》（Technical Guidelines for the Study of Generic Drug Crystal Form），從新知識產(chǎn)權(quán)性質(zhì)來看，共晶專利可在全球范圍內(nèi)授予，為每一種新形式提供20 年的保護(hù)期，為失去保護(hù)的分子提供可追溯的、強(qiáng)有力的、可啟用的知識產(chǎn)權(quán)，繞過通常用于阻止市場進(jìn)入的知識產(chǎn)權(quán)壁壘（如晶型、配方、劑量）。監(jiān)管機(jī)構(gòu)將共晶（co-crystals）技術(shù)藥物視為新藥，具有新藥注冊申請優(yōu)勢：如藥物共晶適用于全球通用和簡化批準(zhǔn)途徑；FDA 在2016 年4 月的發(fā)布中把藥物共晶歸類為新藥類似物；EMA在2015 年5 月把藥物共晶視為原藥物的活性物質(zhì)。

 

共晶技術(shù)有利于降低研發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即共晶技術(shù)藥物保持在現(xiàn)有范圍內(nèi)，可不需要新的安全數(shù)據(jù)；現(xiàn)有的臨床數(shù)據(jù)允許共晶技術(shù)藥物快速進(jìn)入臨床和市場，可以更好地為未來的開發(fā)決策提供信息；共晶技術(shù)藥物可減少實(shí)現(xiàn)臨床概念驗(yàn)證的時(shí)間和成本，與傳統(tǒng)生物技術(shù)模型相比成功率更高。

 

FDA 于2013 年發(fā)布了《藥物共晶的監(jiān)管分類》初步指導(dǎo)意見；2016 年8 月發(fā)布的一份新的指南草案將共晶體重新定義為活性藥物成分（API）；于2018 年2 月發(fā)布了《工業(yè)指南：藥物共晶的監(jiān)管分類》（Regulatory Classification of Pharmaceutical Co-Crystals Guidance for Industry）[14]。

 

（七）藥物輔料的活性認(rèn)識

 

藥物輔料是藥物制劑在制備或調(diào)配過程中所必需的、除主藥以外的物質(zhì)。一般要求這些物質(zhì)無生理活性，不影響藥物制劑中藥物療效、含量測定和穩(wěn)定性。但藥物輔料并非都是無活性的物質(zhì)，如甘露糖（mannose）、半乳糖（galactose）、果糖（fructose）、巖藻糖（fucose）、葡萄糖（glucose）是有活性的。作為有活性的輔料，生命體可以利用左旋氨基酸（L）、右旋糖（D）的活性影響藥物吸收。此外，有時(shí)還需要注意考慮其手性異構(gòu)體。

 

五、討論與結(jié)論

 

藥劑學(xué)是一門非常重要的學(xué)科，該學(xué)科的主要研究方向包括藥物制劑及其類型。經(jīng)過多年的發(fā)展，我國藥劑產(chǎn)品已經(jīng)從傳統(tǒng)的工藝水平，發(fā)展到現(xiàn)在的科學(xué)制藥水平；從單純的技術(shù)性，轉(zhuǎn)向現(xiàn)代的、理論結(jié)合實(shí)際的科學(xué)性發(fā)展。回顧高端制劑仿制藥的現(xiàn)狀，需要從關(guān)鍵制備工藝的產(chǎn)業(yè)化、智能給藥系統(tǒng)和制造技術(shù)提升的路徑進(jìn)行突破；分析其處方設(shè)計(jì)和制備工藝、研發(fā)過程、質(zhì)量控制，以及建立評價(jià)體系，任務(wù)艱巨；關(guān)鍵輔料、工藝、裝備的研發(fā)落后也是阻礙制劑發(fā)展的主要原因。

 

隨著國際醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)格局的變化，新藥投入風(fēng)險(xiǎn)增大，國內(nèi)制藥行業(yè)監(jiān)管趨嚴(yán)，倒逼藥企創(chuàng)新轉(zhuǎn)型，逐步從原料藥向下游制劑和具有自主品牌的創(chuàng)新領(lǐng)域發(fā)展。與開發(fā)一個(gè)新分子實(shí)體相比，開發(fā)新劑型的創(chuàng)新路徑具有周期短、投資少、風(fēng)險(xiǎn)小、回報(bào)高的特點(diǎn)。藥企可以利用創(chuàng)新的制劑技術(shù)和新型藥物遞送系統(tǒng)等開發(fā)新型制劑、改良型新藥制劑。為應(yīng)對國際、國內(nèi)藥企競爭發(fā)展戰(zhàn)略和策略的需要，企業(yè)可以開展高端制劑研發(fā)。但是，必須認(rèn)清一些問題：①藥物釋放技術(shù)是藥物創(chuàng)新的前沿，中國藥物釋放技術(shù)近年有較迅速的發(fā)展，但仍低于國際先進(jìn)水平，提高國內(nèi)釋藥技術(shù)基礎(chǔ)的問題非常突出；②實(shí)施新藥創(chuàng)制，實(shí)現(xiàn)新藥創(chuàng)制從跟跑到并跑、領(lǐng)跑的轉(zhuǎn)變意義重大。③建立國家創(chuàng)新模式，以擁有完整創(chuàng)新鏈與產(chǎn)業(yè)鏈的自主創(chuàng)新鏈為發(fā)展策略。

 

結(jié)合臨床需求、關(guān)注特殊人群的用藥需求、開展新型制劑研發(fā)。如目前兒科藥物制劑發(fā)展的主要問題在于患兒用藥劑量不易準(zhǔn)確掌握和依從性差。臨床確定給藥劑量時(shí)，除了要結(jié)合患兒的年齡、體重外，還應(yīng)考慮聯(lián)合用藥的不良反應(yīng)。還可通過改善經(jīng)皮給藥貼劑、口腔速崩片和直腸給藥制劑的掩味劑選擇等途徑，提高兒童的用藥依從性。

 

總之，藥物制劑研發(fā)與產(chǎn)業(yè)化的不斷發(fā)展，為藥物制劑科技創(chuàng)新提供了研究契機(jī)。原料藥變成產(chǎn)品（藥品）的路還很長，但可以預(yù)見未來高端制劑、科學(xué)技術(shù)將成為主流創(chuàng)新，將帶來藥物制劑的革命性轉(zhuǎn)變，為不斷滿足臨床用藥需求，提升患者用藥有效性、安全性、質(zhì)量可靠性、可及性和經(jīng)濟(jì)性提供重要支撐。