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【概述】多晶型現(xiàn)象在固體化學藥品研發(fā)過程中比較常見，不同的表觀溶解度可使制劑有不同的溶出度，并可能導致生物利用度的不同；不同的光學和機械性質(zhì)、密度等可能影響制劑的制備工藝；不同的化學反應(yīng)性可導致藥品穩(wěn)定性的差異。并據(jù)此強調(diào)，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題。藥物多晶型是藥品研發(fā)中的常見現(xiàn)象，是影響藥品質(zhì)量的重要因素。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，也會對藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效產(chǎn)生不同的影響。因此，在藥品研發(fā)中，應(yīng)全面考慮藥品的多晶型問題。   

一 、區(qū)分不同形態(tài)    

　　固體藥物有結(jié)晶型和非結(jié)晶型（無定形）之分。構(gòu)成藥物結(jié)晶的基本單元為晶格，在晶格中藥物分子以一定的規(guī)律排列。而無定形是分子以無序的方式排列，不具有明確的晶格。若藥物結(jié)晶中包含結(jié)晶溶劑分子，就稱為溶劑化物。當該溶劑為水時（即含有結(jié)晶水），通常稱為水合物。藥物的不同晶型是由分子在晶格中排列方式的不同所致。    

　　這里提醒大家要注意的是晶型與結(jié)晶形態(tài)（晶癖）的區(qū)別。前者由晶格中分子的排列來決定，后者是指形成的結(jié)晶的外觀形狀，如針狀結(jié)晶、片狀結(jié)晶等。同一晶型的藥物，可能具有不同的外觀形狀；反之，外觀形狀相同的結(jié)晶，其晶型也可能不同。若固體藥物存在結(jié)晶型與無定形，或存在非溶劑化物與溶劑化物、不含或含有結(jié)晶水等現(xiàn)象，就稱為該藥物存在多晶型現(xiàn)象。   

　　一些方法可用于研究和區(qū)分多晶型現(xiàn)象。單晶X－射線衍射可對晶體結(jié)構(gòu)提供直接的證據(jù)，是研究多晶型現(xiàn)象的可靠方法。需要注意的是，若獲取單晶所采用的結(jié)晶條件與藥物生產(chǎn)中實際采用的結(jié)晶條件不同，則單晶X－射線衍射得到的晶體特征并不代表藥物實際的晶體特征。粉末X－射線衍射是常用的研究和區(qū)分不同晶型的有效方法，該方法不僅可用于不同晶型的定性區(qū)分，在建立特征衍射峰與不同晶型含量之間的定量關(guān)系后，粉末X－射線衍射還可用于不同晶型比例的定量控制。其他方法包括顯微觀察、熱分析（差示掃描量熱、熱重分析、熱臺顯微鏡等）、光譜法（紅外光譜、拉曼光譜、固相磁共振）等，均有助于進一步研究多晶型現(xiàn)象。    

　　存在多晶型現(xiàn)象的藥物，由于晶格能的不同，其不同晶型可具有不同的化學和物理性質(zhì)。如不同的熔點、化學反應(yīng)性、表觀溶解度、溶出速率、光學和機械性質(zhì)、蒸汽壓、密度等。

　　多晶型藥物不同晶型之間理化性質(zhì)的不同，可能對原料藥及制劑的制備、原料藥及制劑的穩(wěn)定性、制劑的溶出度及生物利用度等產(chǎn)生影響。比如，不同的表觀溶解度致使制劑有不同的溶出度，并可能導致生物利用度的不同；不同的光學和機械性質(zhì)、密度等可能影響制劑的制備工藝；不同的化學反應(yīng)性可導致藥品穩(wěn)定性的差異。藥品溶出度、生物利用度、穩(wěn)定性等的差異進而可能影響藥品的質(zhì)量可控性、安全性和有效性。    

二、  抓住問題關(guān)鍵    

　　一種藥物可能存在許多種晶型，但某些晶型可能不易形成或得到，而只有一部分晶型在原料藥及其制劑的生產(chǎn)制備過程中能夠形成。因此，研發(fā)工作中重點應(yīng)考慮那些在原料藥制備、制劑制備以及原料藥和制劑貯藏過程中可能形成的晶型。    

　　對于存在多晶型現(xiàn)象的藥物，研發(fā)過程中需要考慮多晶型對制劑溶出及生物利用度的影響，對原料藥及制劑穩(wěn)定性的影響，對原料藥及制劑制備工藝的影響。    

　　在綜合考慮多晶型對制備工藝、生物利用度、穩(wěn)定性等的影響的基礎(chǔ)上，確定是否有必要對藥物的晶型進行控制。如果晶型影響藥品的生物利用度或影響穩(wěn)定性等，就應(yīng)限定晶型或控制晶型比例。比如那格列奈臨床使用的晶型為H晶型，阿折地平α晶型的生物利用度高于β晶型，供臨床使用的為α晶型。   

三  、多晶型與制備工藝    

　　藥物的多晶型可呈現(xiàn)不同的物理和機械性質(zhì)，包括吸濕性、顆粒形狀、密度、流動性和可壓性等，進而可影響原料藥及制劑的制備。    

　　多晶型對制劑制備的影響還取決于處方及采用的工藝。如對于采用直接壓片工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)可能是影響制劑制備工藝的關(guān)鍵因素，特別是當主藥占片重比例較大時；而對于采用濕法制粒工藝的片劑，主藥的固態(tài)性質(zhì)通常被制粒過程所掩飾，故對制劑制備工藝影響較小。關(guān)于多晶型現(xiàn)象對制備工藝的影響，需要考慮的重點是如何保證藥品質(zhì)量的一致性。    

　　藥物的晶型在制備工藝的多種操作過程中可能發(fā)生轉(zhuǎn)化，如干燥、粉碎、微粉化、濕法制粒、噴霧干燥、壓片等。暴露的環(huán)境條件，如濕度和溫度也可能導致晶型轉(zhuǎn)化，轉(zhuǎn)化的程度一般取決于不同晶型的相對穩(wěn)定性、相轉(zhuǎn)化的動力學屏障、壓片使用的壓力等。假如對工藝過程中晶型轉(zhuǎn)化情況進行了充分研究，工藝重現(xiàn)性得到了充分驗證，制劑的生物利用度和生物等效性（BA/BE）也得到了證實，則工藝過程中的晶型轉(zhuǎn)化是可以接受的。    

四  、多晶型與生物利用度  

　　由于藥物的溶解度會影響口服固體制劑的溶出度，進而影響生物利用度，因此，當固體藥物不同晶型的表觀溶解度不同時，應(yīng)當關(guān)注其對BA/BE的可能影響。 

　　具有多晶型現(xiàn)象的藥物，其表觀溶解度的不同是否會影響制劑的生物利用度，取決于影響藥物吸收速度和程度的多種生理因素，包括胃腸道蠕動、藥物的溶出、藥物的腸道滲透性等。藥物的生物藥劑學分類（BCS）可作為判斷多晶型問題對BA/BE影響程度的重要依據(jù)。例如，對于高滲透性藥物，由于其吸收僅受溶出速度限制，不同晶型之間表觀溶解度的較大差異很可能影響B(tài)A/BE；而對于吸收僅由腸道滲透性限制的低滲透性藥物，不同晶型之間表觀溶解度的差異對BA/BE發(fā)生影響的可能性較小。此外，對于高溶解性藥物，當不同晶型的表觀溶解度均足夠大，藥物的溶出速度快于胃排空速度時，不同晶型之間表觀溶解度的差異就不大可能影響B(tài)A/BE。    

五、 多晶型與穩(wěn)定性    

　　多晶型可具有不同的物理性質(zhì)和化學反應(yīng)性。從穩(wěn)定性方面考慮，其中一種晶型屬于熱力學最穩(wěn)定的晶型（穩(wěn)定型），其他為亞穩(wěn)定型，在藥物開發(fā)過程中，為降低轉(zhuǎn)化為另一種晶型的可能性，以及得到更好的化學穩(wěn)定性，一般選擇藥物的熱力學最穩(wěn)定晶型作為目標晶型。不過，對于某些難溶性藥物，由于穩(wěn)定型的生物利用度低，不能滿足臨床需要，而亞穩(wěn)定型表觀溶解度高，可得到較高的生物利用度，因而選擇亞穩(wěn)定型作為目標晶型。這種情況下，需要特別關(guān)注藥品在貯藏期間晶型的穩(wěn)定性，并采用適當?shù)拇胧ㄈ邕m當?shù)奶幏?、工藝、包裝及貯藏條件等）避免藥品貯藏期間亞穩(wěn)定型向穩(wěn)定型的轉(zhuǎn)化。  

六 、多晶型與藥品質(zhì)量控制標準制定 

　　如果各種晶型具有相同的表觀溶解度，或者各種晶型都易溶，多晶型問題不大可能對BA/BE具有顯著影響，這種情況下一般不需要制定原料藥及制劑的晶型控制標準。

　　按照BCS分類系統(tǒng)對藥物的溶解性進行區(qū)分，當藥物的至少一種晶型屬于低溶解性時，應(yīng)當制定原料藥的晶型控制標準。   

　　對于制劑，如果采用的原料藥是熱力學最穩(wěn)定晶型，一般不需要在質(zhì)量標準中制定晶型控制標準；如果原料藥為亞穩(wěn)定晶型，則需要關(guān)注制劑制備及貯藏過程中可能發(fā)生的晶型轉(zhuǎn)化。由于制劑中輔料的干擾，直接進行晶型的測定有一定的難度，因此，一般傾向于建立溶出度等制劑質(zhì)量檢查指標與不同晶型之間的相關(guān)關(guān)系，通過溶出度等指標來間接反映難溶性藥物可能影響制劑BA/BE的晶型比例改變。但在一些特殊情況下（如需要對晶型進行控制，但難以建立制劑其他指標與晶型之間的關(guān)系），也需要考慮在制劑質(zhì)量標準中制定晶型控制標準。

七、 多晶型與仿制藥研發(fā)    

　　仿制藥應(yīng)當有足夠的穩(wěn)定性并與原研藥生物等效。對于仿制固體制劑和混懸劑，由于晶型可能影響制劑的穩(wěn)定性和生物利用度，研發(fā)者應(yīng)當調(diào)研藥物是否存在多晶型現(xiàn)象，并考慮和評估多晶型問題的重要性和對策。主要應(yīng)考慮多晶型對制劑BA/BE的影響，此外還應(yīng)考慮多晶型對制劑制備和穩(wěn)定性的影響。 

　　仿制藥的活性成分必須與原研藥相同。從晶型方面來說，為避免多晶型問題對生物利用度及穩(wěn)定性的不利影響，建議仿制藥采用的晶型也盡可能與原研藥相同，以保證仿制藥與原研藥生物等效，并具有足夠的穩(wěn)定性。   

　　但是，藥物的多晶型之間僅是晶體結(jié)構(gòu)的不同，化學結(jié)構(gòu)是相同的。因而對于仿制藥，如果生物等效性及穩(wěn)定性得到充分的試驗研究證實，主藥的晶型也可以與原研藥不同。美國食品藥品管理局（FDA）也批準了一些此類的仿制藥上市，如美國上市的華法林鈉、法莫替丁、雷尼替丁的一些仿制藥產(chǎn)品，其主藥的晶型與原研產(chǎn)品是不同的。