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人工血管移植物作為血管疾病的重要治療方式而受到廣泛關(guān)注，然而，小直徑（<4 mm）的血管移植物存在血栓形成和內(nèi)膜增生（IH）的高風(fēng)險。本文總結(jié)了血管移植物中維持管腔長期通暢性面臨的挑戰(zhàn)，討論了促血管祖細胞（EPC）以及內(nèi)皮細胞（EC）的募集、粘附、增殖和激活方法，以及免疫調(diào)節(jié)策略，并對其研究前景進行了展望。

01、研究內(nèi)容簡介

血管疾病容易導(dǎo)致組織和器官缺血性壞死，甚至功能障礙和死亡。人工血管移植物作為重要治療方式而受到廣泛關(guān)注，然而，小直徑（直徑<4 mm）的血管移植物存在內(nèi)皮化不足和血栓形成的高風(fēng)險，這使得保持管腔的長期通暢十分困難。血管移植物在植入后數(shù)天，EC發(fā)生增殖，同時血細胞、血小板和纖維蛋白沉積在異物移植物周圍；植入后數(shù)周，更多的EC在移植物表面增殖、黏附，但完整的內(nèi)皮細胞層仍未形成，此時凝血級聯(lián)反應(yīng)可被激活，從而導(dǎo)致血栓形成；植入后數(shù)月，平滑肌細胞（SMC）從吻合部位向移植物表面遷移及病理性增殖，從而導(dǎo)致內(nèi)膜增生（IH）。同時，炎癥細胞，尤其是巨噬細胞，可以通過炎癥因子調(diào)節(jié)EC和SMC的生物學(xué)行為（Figure 1）。

Figure 1. The challenges after vascular graft implantation. Days and weeks after implantation, insufficient endothelialization and thrombogenesis may happen. Months after implantation, uncontrollable proliferation of SMCs may lead to IH. Inflammatory cells play a role in regulating EC and SMC behavior.

內(nèi)皮細胞（EC）形成內(nèi)皮層，在抗凝和抗血栓形成中至關(guān)重要。因此，促進移植物表面的原位內(nèi)皮化是當(dāng)務(wù)之急，這要求EPC、EC的募集、粘附、增殖和活化；同時，可以采用多種策略以應(yīng)對移植物血栓形成和IH的挑戰(zhàn)（Figure 2）。為了促進原位內(nèi)皮化形成，首先可通過趨化因子募集EPC至移植物表面，促進干細胞歸巢，隨后可利用表面改性捕獲細胞，促進粘附；此外，還可以通過不同的支架形貌來調(diào)節(jié)細胞取向，以及通過生長因子和治療基因來促進細胞的生物活性。為了減少血栓形成以及IH的發(fā)生，可以對移植物進行表面修飾、藥物裝載，用肝素或親水性聚合物進行表面改性等來減少血栓形成，一些藥物的釋放亦可以抑制IH發(fā)生。

Figure 2. Schematic illustration for in situ endothelialization and lumen patency strategies.

促進移植物表面內(nèi)皮化以及抗血栓及IH形成的主要策略，包括：

1. EPC和EC的歸巢及粘附可促進原位內(nèi)皮化

EPC是位于骨髓中的循環(huán)細胞，在外周血中少量存在，EPCs可分化為ECs。EPC已可用于細胞治療，治療嚴(yán)重的肢體缺血。大量研究表明EPC在血管移植物的內(nèi)皮化中起關(guān)鍵作用。然而，募集至移植血管表面的EPC數(shù)量是有限的。因此，在原位內(nèi)皮化中，EPC的歸巢和EC的募集至關(guān)重要，這其中包括了對EPC和EC的趨化、捕獲以及移植物表面促細胞粘附作用。多種趨化因子可用于EPC的趨化與募集，同時在促進細胞黏附中可采用納米纖維結(jié)構(gòu)，表面改性以增加生物活性結(jié)合位點以及特定分子修飾等策略（Figure 3）。

Figure 3. Recruitment and adhesion of EPCs and ECs. Chemokines can be utilized for EPC chemotaxis. Nanofibrous structure, biocompatible surface with bioactive binding sites and specific molecules modification can be applied for EPC and EC adhesion.

2. 調(diào)節(jié)細胞生物學(xué)行為以促進原位內(nèi)皮化

理想的血管移植物還需要具有促進EPC和EC細胞活性的潛能。在成年人的正常生理條件下，干細胞處于靜止?fàn)顟B(tài)，并在組織的生長和衰退中保持動態(tài)平衡。但是在病理條件或外部誘導(dǎo)下，可以激活分化，重新具備再生和更新的能力。因此，在募集循環(huán)的EPC后，受損的血管微環(huán)境可釋放活性分子，并啟動EPC向EC的定向分化。為了進一步增強EPC向EC的增殖和定向分化，以促進內(nèi)皮化，可以采用材料結(jié)構(gòu)調(diào)控，加入生物活性分子和治療基因的策略來促進細胞活性。

多種分子具有刺激EC和EPC增殖，分化和激活的能力，其中包括生長因子，氣體和microRNA等（Figure 4）。血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）在血管形成中至關(guān)重要，并且在調(diào)節(jié)EC行為中起關(guān)鍵作用。VEGF被負(fù)載并釋放至缺損處，促進血管改建。microRNA能夠通過與靶基因啟動子區(qū)域結(jié)合而在調(diào)節(jié)血管形成中發(fā)揮作用。VEGF、FGF等蛋白遞送可直接與靶細胞表面的受體結(jié)合，并通過信號傳導(dǎo)途徑調(diào)節(jié)血管生成相關(guān)基因的表達，但這其中存在蛋白質(zhì)降解，失活以及逐漸消耗的風(fēng)險?；蛑委熆赏ㄟ^將基因轉(zhuǎn)染至EC內(nèi)，以促進內(nèi)皮化，因為基因可被轉(zhuǎn)染至細胞核中并翻譯以得到相應(yīng)蛋白，從而可能在體內(nèi)維持較高的蛋白質(zhì)濃度。VEGF、FGF和ZNF580等基因在血管移植中被廣泛用于治療性基因傳遞。

Figure 4. Bioactive molecules and therapeutic genes for enhanced in situ endothelialization. Strategies including micro/nano particle loading, nanofibers embedment or graft surface coating can be utilized to deliver therapeutic factors for promoted cell proliferation and activation. Furthermore, targeting molecules are used for more efficient gene delivery to targeted cells.

3. 維持長期管腔通暢

在血管植入后，血栓形成、IH和鈣化可減小管腔直徑，是威脅長期管腔通暢的主要潛在風(fēng)險。預(yù)防血栓形成、IH和鈣化對于血管移植物的存活十分重要。移植物表面缺乏EC，則易引起血栓形成，但是在早期愈合過程中，移植物表面還未聚集足夠的EC以釋放出用于血栓預(yù)防的生物分子。在植入初始，血管移植物作為異物，在體內(nèi)容易導(dǎo)致血漿蛋白和血細胞的聚集，從而激活凝血級聯(lián)反應(yīng)。因此，減少蛋白質(zhì)吸附的表面，如親水表面和肝素涂層，一些藥物或抗凝氣體，如NO，是預(yù)防血栓形成的有效策略。

4. 血管移植后的免疫調(diào)節(jié)

移植物植入后引起的炎癥反應(yīng)影響著后續(xù)的血管改建與重塑。從免疫細胞釋放的生物分子會影響EC和SMC的生物學(xué)行為，從而調(diào)節(jié)血管移植物的原位內(nèi)皮化和管腔通暢性。巨噬細胞是先天性免疫系統(tǒng)中的關(guān)鍵細胞，可以由生物材料，藥物或細胞外囊泡（sEV）誘導(dǎo)從M1向M2型極化，從而調(diào)節(jié)EC和SMC的生物學(xué)行為，以促進內(nèi)皮化并抑制IH和鈣化（Figure 5）。NK細胞在血管重塑中也起到一定的作用，喪失NK功能的BALB / c小鼠表現(xiàn)出的IH發(fā)生率明顯降低，但尚無使用生物活性支架調(diào)節(jié)NK細胞功能的方法。此外，T細胞、B細胞和肥大細胞也發(fā)揮重要的免疫調(diào)節(jié)作用。

Figure 5. Macrophage performance in vascularization. Drugs or sEVs are utilized to promote the transition of M1 into M2 and regulate inflammation reactions for endothelialization enhancement, anti-IH and anti-calcification.

02、通訊作者簡介

第一作者：莊瑜

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，口腔顱頜面科，2018級碩士研究生，研究方向為口腔頜面部組織發(fā)育及再生修復(fù)。

通訊作者：林開利研究員

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，博士生導(dǎo)師、科副主任、PI，入選中科院盧嘉錫青年人才獎、上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人培養(yǎng)計劃、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院雙百人計劃等。主要從事生物材料、3D打印與組織修復(fù)等基礎(chǔ)和應(yīng)用研究。歷任RSC Advances, The Open Biomedical Engineering Journal副主編；Applied Sciences、無機材料學(xué)報、上?？谇会t(yī)學(xué)、生物骨科材料與臨床研究、骨科等雜志編委；擔(dān)任國家醫(yī)療器械審評中心咨詢專家、中國醫(yī)藥生物技術(shù)協(xié)會3D打印技術(shù)分會常委等20余個學(xué)會委員、副主任委員、常務(wù)委員、理事等。主持國家重點研發(fā)計劃課題、國家自然科學(xué)基金（5項）、上海市科委項目（8項）、上海市衛(wèi)健委重點項目等20余項。于Advanced Functional Materials, Biomaterials, Acta Biomaterialia, Bioactive Materials, Chemical Engineering Journal等專業(yè)期刊發(fā)表一作/通訊作者SCI論文90余篇（其中，封面10篇）；授權(quán)10項發(fā)明專利；起草國家醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)3項。

通訊作者：于洪波教授

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院，碩士生導(dǎo)師、主任醫(yī)師。長期從事頜面部畸形與缺損的臨床與基礎(chǔ)研究。主持包括國家自然科學(xué)基金、教育部等在內(nèi)的科研項目13項，發(fā)表論文66篇（其中，SCI論文35篇）。

03、資助信息

該研究得到了國家自然科學(xué)基金(82072396, 81871490, 81571022)，上海市科委(17510710800)，上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人(19XD1434500)，上海市教委高峰高原雙百人計劃(20191819)，以及上海交通大學(xué)醫(yī)工交叉項目(YG2017MS06)的支持。

04、原文信息

Yu Zhuang#, Chenglong Zhang#, Mengjia Cheng#, Jinyang Huang, Qingcheng Liu, Guangyin Yuan, Kaili Lin*, Hongbo Yu*, 

Challenges and strategies for in situ endothelialization and long-term lumen patency of vascular grafts. 

Bioact Mater. 6(6), 1791-1809. 

doi: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.11.028.