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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-03-09 09:55
引言
藥用輔料是有意添加到藥品中的藥理惰性成分，具有不同的功能作用，例如增加體積、加速崩解、促進(jìn)粘合、潤(rùn)滑、包衣過(guò)程掩味、藥物釋放曲線調(diào)整等等。
藥用輔料在藥物制劑的設(shè)計(jì)和開發(fā)中起核心作用，其選擇將影響制劑設(shè)計(jì)過(guò)程和藥品生命周期中藥學(xué)研究、臨床、商業(yè)化過(guò)程的重要性質(zhì)，例如穩(wěn)定性、生物利用度、生產(chǎn)成本控制等。因此，對(duì)藥用輔料理化性質(zhì)的透徹了解對(duì)于藥品開發(fā)至關(guān)重要。
針對(duì)不同藥用輔料的使用量/濃度、質(zhì)量，各種機(jī)構(gòu)提供了使用分類和指南，例如各國(guó)藥典對(duì)藥用輔料提供了相應(yīng)的質(zhì)量要求，IPEC（國(guó)際藥用輔料協(xié)會(huì)）、ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù)國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）等機(jī)構(gòu)提供了藥用輔料不同特性和型號(hào)的指南，其中ICH Q8（R2）強(qiáng)調(diào)在輔料材料屬性的基礎(chǔ)上增強(qiáng)對(duì)于藥品制劑質(zhì)量特性的理解。
輔料對(duì)藥品質(zhì)量特性的影響
輔料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響：
輔料之間相互作用，影響API的穩(wěn)定性及生物利用度
API與輔料直接相互作用，導(dǎo)致藥品不穩(wěn)定，例如含胺類藥物與還原糖發(fā)生美拉德反應(yīng)
輔料對(duì)劑型特性的間接影響，例如劑型要求的水活度和致密化
輔料對(duì)藥物生物利用度的影響：
輔料與藥物結(jié)合，根據(jù)親和力和結(jié)合程度改變游離的藥物濃度，從而影響生物利用度
API在輔料上的吸附，提高藥物溶出速度
API與輔料進(jìn)行共加工，通過(guò)噴霧干燥、共沉淀等方式改善藥物溶出度
其他機(jī)制：調(diào)節(jié)劑型微環(huán)境的pH，調(diào)節(jié)胃腸液pH，影響藥物代謝酶及轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白等
輔料的差異性
輔料的差異性通常有三種，來(lái)源差異性、型號(hào)差異性、批次間差異性，其中來(lái)源差異性是指來(lái)源于不同供應(yīng)商的同種輔料的差異性；型號(hào)差異性是指同一供應(yīng)商提供的同一品種不同型號(hào)之間的差異性，主要在于理化性質(zhì)、功能性指標(biāo)等的差異性；批次間差異性是指同一供應(yīng)商提供的同一型號(hào)產(chǎn)品不同批次間的差異性。前二者可以通過(guò)供應(yīng)商管理進(jìn)行控制，批次間差異性則通常難以識(shí)別、理解和控制。
來(lái)源差異性：
不同供應(yīng)商提供的同種輔料的差異性，可以通過(guò)供應(yīng)商管理進(jìn)行控制。
不同的輔料供應(yīng)商，其原料控制、工藝過(guò)程、內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)等的不同，導(dǎo)致不同供應(yīng)商提供的產(chǎn)品存在理化性質(zhì)的差異。處方設(shè)計(jì)前，可以從輔料適用性、工藝過(guò)程、元素雜質(zhì)、殘留溶劑、經(jīng)濟(jì)成本等方面做初步篩選。
型號(hào)差異性：
同一供應(yīng)商提供的同種輔料不同型號(hào)之間的差異性，主要指理化性質(zhì)、功能性指標(biāo)等的區(qū)別?？梢酝ㄟ^(guò)供應(yīng)商管理進(jìn)行控制。
隨著材料科學(xué)及表征手段的不斷進(jìn)步，密度、晶型、粒徑、粘度、取代度、聚合度等不同的同種輔料已經(jīng)廣泛使用。不同型號(hào)的輔料，適用的制藥工藝、制劑類型也有差別。例如，羥丙甲纖維素HPMC，低粘度型號(hào)可作為粘合劑、包衣劑；中間粘度型號(hào)可作為懸浮穩(wěn)定劑；高粘度型號(hào)可以用于緩控釋制劑，調(diào)節(jié)溶出曲線。在控制HPMC粘度的基礎(chǔ)上，輔料供應(yīng)商進(jìn)一步控制取代度、粒徑，可以提供直接壓片制備緩控釋劑型用的HPMC，為制劑生產(chǎn)工藝提供了更多的選擇性。
處方設(shè)計(jì)前期，對(duì)同品種輔料不同型號(hào)之間，理化性質(zhì)、功能性指標(biāo)的研究，對(duì)于構(gòu)建確定性更強(qiáng)的處方、工藝篩選必不可少。
批次間差異性：
同一供應(yīng)商提供的同一型號(hào)產(chǎn)品不同批次間的差異性，通常難以識(shí)別及控制。
輔料的批次間差異性及其潛在的理化基礎(chǔ)，已經(jīng)有一些文獻(xiàn)研究。例如 Rees等人報(bào)告了α-纖維素產(chǎn)品不同批號(hào)之間的壓縮特性差異；Somma等人報(bào)告了來(lái)自3個(gè)供應(yīng)商，共13批硬脂酸鎂理化性質(zhì)的差異；Chamarthy等人觀察到不同加工過(guò)程中，淀粉壓縮特性的批間差異等等；甚至有研究發(fā)現(xiàn)，供應(yīng)商之間批間差異性大小各不相同，某些供應(yīng)商提供的產(chǎn)品之間的批次間差異性更大。
批次間差異性作為在藥品開發(fā)過(guò)程中難以識(shí)別、控制的因素，有必要進(jìn)行研究?？梢試@藥品關(guān)鍵質(zhì)量屬性的合理控制，來(lái)構(gòu)建中試、生產(chǎn)中工藝確定性更強(qiáng)的藥物制劑。
批次間差異性研究的思路
識(shí)別既定藥品中的關(guān)鍵輔料
新藥開發(fā)通常需要解決處方成分、工藝參數(shù)等對(duì)于藥品質(zhì)量特性的影響，這里的藥品質(zhì)量特性，可以分為兩部分，一部分以制劑的理化性質(zhì)為主，如片劑硬度、脆碎度、崩解時(shí)限等與制劑工藝息息相關(guān)的質(zhì)量特性；另一部分指以患者為中心的，會(huì)直接影響體內(nèi)釋放/吸收、生物利用度等的質(zhì)量特性。
對(duì)藥品質(zhì)量特性起關(guān)鍵作用的輔料通常具有功能性，但這并不是說(shuō)所有的功能性輔料都直接影響對(duì)以患者為中心的藥品質(zhì)量特性。例如，二氧化硅作為功能性輔料能有有效的改善壓片/造粒過(guò)程中的顆粒黏著的現(xiàn)象，這對(duì)于藥物制劑的工藝流程非常重要，但是不會(huì)直接影響以患者為中心的藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性。而控釋制劑中的控釋材料，例如腸溶制劑中作為腸溶包衣的輔料、緩釋制劑中作為緩釋基質(zhì)的輔料，對(duì)于藥物在體內(nèi)的定位釋放、溶出曲線、生物利用度等以患者為中心的藥品質(zhì)量屬性有直接的影響。
因此區(qū)分對(duì)制劑工藝有影響的輔料和對(duì)以患者為中心的藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性有直接影響的關(guān)鍵性輔料，是識(shí)別既定藥品中關(guān)鍵輔料的重點(diǎn)。這不僅能夠建立確定性更強(qiáng)的工藝流程，而且能夠降低輔料批次間差異性對(duì)以患者為中心藥品特性的影響。
例如Brivanib Alaninate （布立尼布丙氨酸酯）高效剪切造粒過(guò)程中針對(duì)崩解劑類型：交聯(lián)羧甲纖維素鈉CCS、交聯(lián)聚維酮xPVP；和添加方式：內(nèi)加/外加的篩選表明，交聯(lián)聚維酮xPVP在造粒過(guò)程中的視覺觀察顯示它會(huì)導(dǎo)致粒子粒徑的迅速增加且導(dǎo)致突兀的造粒終點(diǎn)，選擇CCS作為內(nèi)加崩解劑能夠提供更好的工藝穩(wěn)定性。
了解輔料的關(guān)鍵材料屬性，理解輔料功能作用的機(jī)理
功能性輔料通常會(huì)特意添加至藥物制劑中，以期達(dá)到明確的功能性目標(biāo)。理解輔料功能性作用的作用機(jī)理，有助于在藥品開發(fā)過(guò)程中驗(yàn)證所選輔料及型號(hào)對(duì)藥物制劑的適用性。
處方及過(guò)程研究通常用來(lái)在確定實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)中刪除/替換特定輔料（定性組分變化）或者輔料添加量（定量處方變化）的影響。這些研究對(duì)2個(gè)/3個(gè)變化因子-結(jié)果之間的關(guān)系進(jìn)行了有力的分析，但是并不足以解釋輔料功能性對(duì)藥品制劑關(guān)鍵特性的影響。
目前很多輔料供應(yīng)商已經(jīng)能精確控制輔料的取代度、粒徑、晶型等特性，并對(duì)其做較為詳盡的定性/定量研究。ICH Q8（R2）強(qiáng)調(diào)了將材料屬性和工藝參數(shù)與藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）關(guān)聯(lián)起來(lái)作為風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理工具的重要性。這意味著對(duì)材料屬性及其差異性的研究在新藥產(chǎn)品的開發(fā)、生產(chǎn)過(guò)程中扮演重要角色。
文獻(xiàn)中有很多例子指出關(guān)鍵物料特性會(huì)影響輔料單個(gè)/多個(gè)功能特性。交聯(lián)羧甲纖維素鈉的粒徑、取代度及酸性/堿性取代基會(huì)影響溶脹效率；二水磷酸氫鈣的脫水特性與其粒徑緊密相關(guān)；單硬脂酸甘油酯的批次間酸值差異會(huì)影響水包油乳膏的穩(wěn)定性；直壓乳糖的可壓縮能力的差異歸因于結(jié)晶度的差異，等等。這些與藥品質(zhì)量特性有關(guān)的輔料特性差異是輔料功能性差異的基礎(chǔ)，對(duì)其定性/定量研究，可以構(gòu)建輔料差異性范圍及特定輔料與藥品制劑間的控制策略。
例：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CCS）的取代度是否為材料關(guān)鍵屬性？
CCS在快速釋放口服制劑中一般作為超級(jí)崩解劑，其崩解特性可能與其液體吸收性和可溶脹性有關(guān)。與其功能性緊密相關(guān)的是其取代度與親水性，這是由其結(jié)構(gòu)中負(fù)電性氧（醚鍵、羥基、羧基等官能團(tuán)攜帶）驅(qū)動(dòng)的。CCS中羧酸基團(tuán)的電離會(huì)與含胺基的堿性原料藥相互作用，可能導(dǎo)致原料藥-聚合物之間的絡(luò)合/結(jié)合，從而引起藥物在溶解/溶出過(guò)程中的不完全或者延遲，最終對(duì)藥物釋放/生物利用度產(chǎn)生重要的影響。Brivanib Alaninate （布立尼布丙氨酸酯，縮寫B(tài)A）是含胺基的一種疏水性藥物（logP=2.5)，弱堿性（pKa=6.9)，由BA及CCS制備的片劑在pH=4.5的情況下，BA及CCS發(fā)生可逆性結(jié)合，導(dǎo)致藥物不完全釋放。加入表面活性劑可以有效增溶且滿足漏槽條件，顯著減少BA-CCS相互反應(yīng)。Narang等人的進(jìn)一步研究表明，CCS與藥物作用的親和力及結(jié)合程度是影響B(tài)A口服吸收的關(guān)鍵。當(dāng)結(jié)合常數(shù)小，結(jié)合能力低時(shí)，即使是小劑量藥物，對(duì)于口服生物利用度的影響也很?。坏呓Y(jié)合常數(shù)及能力時(shí)，藥物-輔料結(jié)合對(duì)于口服生物利用度的影響顯著增加。這意味著當(dāng)API與CCS呈現(xiàn)高度結(jié)合時(shí)，對(duì)低劑量的藥物而言，其藥物釋放及生物利用度均會(huì)收到藥物-CCS結(jié)合的影響。在這樣的情況下，決定結(jié)合能力的CCS的取代度，可以被認(rèn)定為是影響藥品關(guān)鍵質(zhì)量特性（CQAs）的關(guān)鍵材料屬性。
上述舉例說(shuō)明了特定的材料屬性在某些藥品制劑中/某種情況下可能是關(guān)鍵材料屬性，而在其他情況下則不是。因此，針對(duì)材料屬性和其與藥品CQA相關(guān)的機(jī)理理解對(duì)于斷定特定輔料是否為關(guān)鍵輔料很重要。
理解輔料特性的差異范圍，選擇已知差異范圍的輔料
藥品生產(chǎn)商通常難以控制既定處方中每種輔料型號(hào)的批次間差異性，因?yàn)檫@種差異性的根源來(lái)自每種型號(hào)輔料供應(yīng)商對(duì)產(chǎn)品的過(guò)程控制，且在處方設(shè)計(jì)、工藝開發(fā)、放大及臨床藥品生產(chǎn)過(guò)程中，使用的輔料多種多樣。在制藥行業(yè)中，一些經(jīng)常采購(gòu)使用的輔料為輔料供應(yīng)商提供了為其產(chǎn)品賦予特定產(chǎn)品屬性的機(jī)會(huì)，以觀察不同批次的輔料在藥品周期中的差異性范圍。Kushner等人指出，在藥品開發(fā)過(guò)程中所遇到的輔料質(zhì)量屬性差異性量化可以幫助建立相關(guān)的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)庫(kù)，有助于未來(lái)處方設(shè)計(jì)及輔料篩選。
通?？梢酝ㄟ^(guò)兩種途徑來(lái)確定輔料特性的差異范圍：①?gòu)腃OA中收集數(shù)據(jù)。這是最常見的一種途徑，目前一些供應(yīng)商已經(jīng)逐步將可能的功能性指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果添加進(jìn)COA中。②對(duì)輔料進(jìn)行多元分析。使用化學(xué)計(jì)量學(xué)方法或者統(tǒng)計(jì)學(xué)多元分析工具等了解材料屬性對(duì)于藥品制劑質(zhì)量特性的影響。
小結(jié)
隨著行業(yè)針對(duì)輔料的安全性、功能性的不斷認(rèn)知，歐洲藥典已經(jīng)在一些藥用輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中添加了功能性指標(biāo)（Functionality Related Characteristics, FCR），美國(guó)藥典<1059 EXCIPIENT PERFORMANCE>概述了一些輔料的作用機(jī)理、功能性特性的檢測(cè)等。藥品開發(fā)過(guò)程中，定性及定量了解輔料的差異性，在實(shí)際處方設(shè)計(jì)、工藝開發(fā)過(guò)程中考慮API、輔料、包裝成分及工藝過(guò)程之間的相互作用機(jī)理，對(duì)提升/改善藥品質(zhì)量特性有重要意義。
參考文獻(xiàn)：
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[3] Narang AS, Excipientsimpacting bioavailability: a case for simplicity in formulation. (2015)
[4] Somma R, Influence of thephysicochemical variability of magnesium stearate on its lubricant properties:possible solutions. (1996)
[5] ICH Q8 (R2) PharmaceuticalDevelopment.
來(lái)源：藥事縱橫
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