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近期，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員楊鵬遠(yuǎn)課題組和研究員王凡課題組合作，在Cancer Research上，發(fā)表題為Hepatitis B-induced IL-8 Promotes Hepatocellular Carcinoma Venous Metastasis and Intrahepatic Treg Accumulation的研究論文。該研究闡述了乙型肝炎病毒（HBV）感染中HBx誘導(dǎo)趨化細(xì)胞因子IL-8表達(dá)、促進(jìn)肝癌血管轉(zhuǎn)移和肝內(nèi)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）浸潤(rùn)的分子機(jī)制，為HBV相關(guān)肝癌的防治提供了新的理論基礎(chǔ)和干預(yù)策略。

HBV感染是肝癌發(fā)生的主要原因，臨床研究表明，HBV陽(yáng)性肝癌常伴隨出現(xiàn)血管轉(zhuǎn)移并在門(mén)靜脈處形成癌栓（PVTT），導(dǎo)致患者預(yù)后較差。然而，學(xué)界尚不清楚HBV感染如何誘發(fā)肝癌發(fā)生血管轉(zhuǎn)移及門(mén)靜脈癌栓形成的機(jī)制。

該研究中，研究人員通過(guò)對(duì)細(xì)胞因子/趨化因子array的篩選，找到了受HBV調(diào)控的炎性因子IL-8，并在多種HBV感染模型中得到了驗(yàn)證。信號(hào)機(jī)制研究表明，HBV編碼蛋白HBx通過(guò)MEK-ERK信號(hào)通路激活誘導(dǎo)IL-8的產(chǎn)生，IL-8通過(guò)與其受體CXCR1共同作用，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接降低、通透性增強(qiáng)。

為此，研究人員構(gòu)建了小鼠內(nèi)皮細(xì)胞特異表達(dá)人CXCR1的轉(zhuǎn)基因小鼠，在體內(nèi)研究IL-8-CXCR1信號(hào)對(duì)腫瘤血管轉(zhuǎn)移的影響。在腫瘤細(xì)胞中過(guò)表達(dá)IL-8激活I(lǐng)L-8-CXCR1信號(hào)軸的體內(nèi)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)， CXCR1活化可顯著特異地增強(qiáng)癌細(xì)胞的肝轉(zhuǎn)移，但并不能再增強(qiáng)肺轉(zhuǎn)移。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明， IL-8-CXCR1信號(hào)軸增強(qiáng)了肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞GARP表達(dá)，進(jìn)而穩(wěn)定了膜表面錨定的Latent-TGF-β，該機(jī)制促進(jìn)了肝血竇內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)Treg細(xì)胞的誘導(dǎo)分化，引起了癌癥肝內(nèi)免疫逃逸。該研究揭示了HBV相關(guān)的HBx/IL-8/CXCR1/TGF-β信號(hào)級(jí)聯(lián)，誘發(fā)了肝內(nèi)Treg細(xì)胞聚集并增強(qiáng)了肝癌血管轉(zhuǎn)移，為HBV相關(guān)肝癌的防治提供了新的理論基礎(chǔ)和干預(yù)策略。

該研究由生物物理所、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)、海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院和威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院等完成。楊鵬遠(yuǎn)和王凡為論文的共同通訊作者，中國(guó)科大和生物物理所聯(lián)合培養(yǎng)博士生張長(zhǎng)路、生物物理所楊鵬遠(yuǎn)組副研究員高雅楠及王凡組博士生杜成志、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院博士Geoffrey J. Markowitz、海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院博士付靜為論文的共同第一作者。研究工作得到國(guó)家自然科學(xué)基金委和中科院的支持。

HBx-IL-8-CXCR1信號(hào)軸促進(jìn)HBV陽(yáng)性肝癌血管轉(zhuǎn)移和免疫逃逸模式圖