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流行性感冒（influenza），簡(jiǎn)稱流感，每年換季時(shí)節(jié)大家都不得不面對(duì)的疾病。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年因流感導(dǎo)致大約 300－500 萬患者病情嚴(yán)重，數(shù)百萬患者住院治療，65 萬患者死亡。目前，在這一治療領(lǐng)域依然是奧司他韋一家獨(dú)大。2018年2月23日，日本鹽野義制藥（Shionogi）的抗流感創(chuàng)新藥物Xofluza（baloxavir marboxil，曾用名S-033188）在日本上市。2018年10月24日，該藥被FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，鹽野義制藥授權(quán)羅氏和基因泰克公司進(jìn)行日本外的經(jīng)營(yíng)。

圖片來源：Shionogi官方網(wǎng)站

Xofluza的作用機(jī)理同市面上的奧司他韋完全不同，Xofluza是一款創(chuàng)新的Cap依賴型核酸內(nèi)切酶抑制劑，也是世上少數(shù)可以抑制流感病毒增殖的新藥。它能針對(duì)流感病毒復(fù)制的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抑制它從宿主細(xì)胞中獲得宿主mRNA 5’端的CAP結(jié)構(gòu)，從而抑制流感病毒自身mRNA的轉(zhuǎn)錄。由于宿主細(xì)胞內(nèi)不存在有類似機(jī)制的蛋白酶，這一藥物理論上不會(huì)對(duì)宿主細(xì)胞產(chǎn)生影響。

圖片來源：Shionogi官方網(wǎng)站

Xofluza，可以在24小時(shí)內(nèi)殺死流感病毒，但有些癥狀可能會(huì)持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間。而奧司他韋起效通常要72小時(shí)。臨床上，奧司他韋需5天內(nèi)每日2次服藥以治療流感，而Xofluza不論年齡大小，均可服用單次劑量。這種種研究結(jié)果都預(yù)示著Xofluza將成為重磅藥物。

現(xiàn)有baloxavir的合成工藝都基于如下逆合成分析而來。

Shionogi公司報(bào)道的化合物1-R的最初合成工藝有10步，以嗎啉酮為起始原料，經(jīng)Alloc保護(hù)，DIBAL-H還原和甲基化得到中間體6。以吡喃酮7為原料經(jīng)三步反應(yīng)得到中間體10，進(jìn)而與6成鍵，合環(huán)得到消旋體1。

消旋體1和R-四氫呋喃-2-羧酸反應(yīng)形成兩個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體，分離后得到R構(gòu)型的1。雖然這步的dr值沒有明確報(bào)道，但中間體13A的產(chǎn)率為45%，最后脫掉呋喃羧酸一步的產(chǎn)率為90%。

中間體2的三環(huán)構(gòu)成如下圖所示，共5步，總收率71%。

兩個(gè)中間體相互反應(yīng)得到中間體19，收率為53%，但dr值未明確報(bào)道。在脫芐基保護(hù)得到baloxavir羧酸時(shí)，他們并沒有選擇常用的Pd催化條件而是選擇了CH3CONMe2/LiCl。目的很顯然是為了控制重金屬殘留。最后，baloxavir與氯甲基碳酸甲酯生成前藥baloxavir marboxil（Xofluza）。

這條路線存在的幾個(gè)問題主要是1-R的合成步驟較長(zhǎng)，其非對(duì)映異構(gòu)體的純化收率較低，并且1和2的非對(duì)映異構(gòu)選擇性較差。

Shionogi公司在隨后的專利中公布了對(duì)上述合成方法的改進(jìn)。首先將1-R的制備路線從10步縮短到8步，1-R的總收率為21%。

在改進(jìn)的工藝中，研究人員發(fā)現(xiàn)1-R的芐基保護(hù)基替換成其他保護(hù)基時(shí)對(duì)產(chǎn)物dr值影響顯著，正己烷基是優(yōu)選基團(tuán)。雖然增加了一步合成步驟但是87%的產(chǎn)率也是可以接受的。

沿著上面的研究思路，Shionogi制藥公司的研究人員進(jìn)一步優(yōu)化了合成工藝。一方面在早期就引入了正己基，另一方面引入羧基增加了手性中心。在制備1-R類似物35的過程中，非對(duì)映體的dr值達(dá)到了20：1，產(chǎn)率達(dá)到了75%。

制備化合物36還有一條如下圖更短的路線，dr值可達(dá)到22：1，只是兩步的總收率僅為16%。

中間體36比中間體27多了一個(gè)羧基，把這個(gè)羧基脫掉即可獲得關(guān)鍵中間體27。目前公開了如下兩種脫羧方法。整個(gè)路線將制備中間體37的總收率從原有的20%提高到38%。

不難看出，在上述工藝優(yōu)化過程中，縮短合成步驟，提高預(yù)期非對(duì)映異構(gòu)體的產(chǎn)率是整個(gè)工藝的關(guān)鍵。筆者相信未來會(huì)有更多更好的合成工藝被開發(fā)出來，讓我們一起拭目以待。

參考文獻(xiàn)

1.Kawai, M.; Tomita, K.; Akiyama, T.; Okano, A.; Miyagawa, M.; Yamauchi, H.Substituted Polycyclic Pyridone Derivative and Prodrug Thereof, Int. PatentAppl. WO 2016/175224, Nov 3, 2016.

2.Shibahara, S.; Fukui, N.; Maki, T.; Anan, K.; Samejima, M.; Ochiai, K., Methodfor Producing Substituted Polycyclic Pyridone Derivative and Crystal of Same,Int. Patent Appl. WO2017/221869, Dec 28, 2017.

3.Okamoto, K.; Ueno, T.; Hato, Y.; Hakogi, T.; Majima, S.; Yamao, N.; Ochiai, K.Method for Stereoselectively Producing Substituted Polycyclic PyridoneDerivative, Int. Patent Appl. WO2019/070059, Apr 11, 2019.

4.Kawai, M.; Tomita, K.; Akiyama, T.; Okano, A.; Miyagawa, M.; Yamauchi, H.;Sugita, K. Substituted Polycyclic Pyridone Derivative and PharmaceuticalComposition Containing Prodrug Thereof, PCT Int. Appl. WO 2018/030463, Feb 15,2018.

5.Review of the Patent Literature: Synthesis and Final Forms of Antiviral DrugsTecovirimat and Baloxavir Marboxil. David L. Hughes. Org. Process Res. Dev.DOI: 10.1021/acs.oprd.9b00144.