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鹽型篩選是藥物開發(fā)的重要工具，無論是改善活性物質(zhì)的成藥性，還是專利保護與突破，都有巨大的幫助。本文總結(jié)了鹽型藥物的優(yōu)缺點，概述了鹽型篩選的原理、目標(biāo)和方法。

1、概況

很多活性藥物分子（API）都是酸或堿的形式，但是在很多情況下，其物理化學(xué)性質(zhì)難以滿足制劑成藥性需求。通過選擇恰當(dāng)?shù)柠}型，調(diào)節(jié)API的溶解度、溶出、生物利用度、吸濕性、味道、物理化學(xué)穩(wěn)定性等重要性質(zhì)，可以解決藥物開發(fā)中的眾多問題。在實踐中，近一半的藥物分子最終都是以鹽的形式給藥的。

鹽型篩選的另一個目的是基于知識產(chǎn)權(quán)的考慮。每一個鹽型分子都被認為是新的分子實體。對于原研廠家，可以通過鹽型策略延長藥物的生命周期。而對于其他廠家，也可以通過所謂的“改良型新藥”途徑，突破原研廠家的專利限制。

在創(chuàng)新藥的研發(fā)過程中，早期非臨床評價期間，以達到動物給藥的暴露量為目的，若游離酸堿形式已經(jīng)可以滿足要求，則沒有必要開發(fā)鹽型；而在藥物后期開發(fā)中，如果游離形式可以滿足要求，那么優(yōu)選的策略也是優(yōu)先開發(fā)游離形式，以推進藥物快速上市。盡管鹽型可以調(diào)節(jié)API的物理化學(xué)性質(zhì)，但其相比于原化合物引入新的成分，體系更為復(fù)雜，也存在難以避免的缺點（表1）。

表1. 鹽型藥物的優(yōu)點和缺點

2、基本原理

在溶液中，離子化的化合物和離子化的反離子，因為靜電作用形成離子對，在一定條件下，從溶液中析出成為固體。在飽和鹽溶液中，一般存在如圖1的三個關(guān)系式（分別以COOH和NH2代表酸堿結(jié)構(gòu)，并假定所形成的鹽在水中完全離解）。

圖1. 飽和鹽溶液中的平衡等式

為了使藥物成鹽，藥物必然需要處于離子化狀態(tài)。因此，對于堿性化合物來說，pH低于某個值才能成鹽。其能夠成鹽的最高pHmax由如下關(guān)系式確定（推導(dǎo)過程參見參考文獻3）。

其中pKa是堿的離解常數(shù)的對數(shù)，S0是堿的本征溶解度，Ksp是鹽的溶度積（與鹽的溶解度相關(guān)）。同樣地，對于酸性化合物，pH大于某個值才能成鹽。

另一方面，在成鹽pH范圍內(nèi)，反離子也能離子化，才能使化合物能夠成鹽。因此，一般要求，反離子的pKa比堿性化合物小2~3個單位，而比酸性化合物大2~3個單位，使反離子的離子化程度比化合物高，促進鹽的形成。此外，鹽從溶液中析出是由溶度積控制的鹽溶解平衡。因此，反離子濃度的增大，有利于鹽的析出，這便是所謂的同離子效應(yīng)。

同樣地，鹽型化合物在水溶液中的溶解行為同樣受到圖1中三個等式的控制。再次以堿性化合物為例，其典型的pH-溶解度關(guān)系如圖2所示。值得注意的是，如果在平衡溶液中引入其他的離子，可能會形成新的平衡，從而發(fā)生鹽型轉(zhuǎn)變。因此，通過緩沖鹽溶液的飽和溶液測定鹽型化合物在不同pH下的溶解度，對于某些化合物可能并不實用。在研究藥物的體內(nèi)行為時，也應(yīng)當(dāng)考慮鹽型轉(zhuǎn)變的可能。

圖2. 弱堿化合物的游離堿形式和鹽的pH溶解度關(guān)系

3、篩選策略

鹽型的確定時間極為關(guān)鍵，不同的制藥公司會采取不同的策略。但是一旦明確游離形式難以滿足成藥性要求，盡早確定鹽型顯得尤為重要。在研究后期進行鹽型轉(zhuǎn)變，可能要面對雜質(zhì)譜的變化、制劑處方的重新開發(fā)和穩(wěn)定性的重新考察，甚至臨床方面的橋接，如毒理橋接，生物等效性橋接等。

鹽型篩選的目標(biāo)在于選擇最適合開發(fā)的鹽型。在鹽型的選擇的過程中應(yīng)當(dāng)主要考慮以下多個方面：（1）化合物pH-溶解度關(guān)系符合開發(fā)目標(biāo)；（2）良好的結(jié)晶性；（3）低的吸濕性；（4）優(yōu)異的物理及化學(xué)穩(wěn)定性；（5）鹽型晶型的數(shù)目較少且不易發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變；（6）合成、加工和制劑開發(fā)的較容易處理。

根據(jù)上述目標(biāo)并結(jié)合鹽型的特殊要求，Morris等人制定了較為詳盡的鹽型篩選決策樹（如圖3）。鹽型篩選的首要步驟是確定可選的反離子，如前文所述，為保證反離子和化合物之間的質(zhì)子傳遞，以保證鹽型化合物的形成。這一般要求反離子比堿的pKa至少小2，比酸的pKa至少大2。此外反離子的選擇需要考慮安全性問題。一般選擇市售藥物的鹽型可以有效降低安全性風(fēng)險。周偉澄等人曾對2010版中國藥典的藥物進行分析，共有22中酸和16種堿由于成鹽，其中使用頻率較高的是鹽酸、硫酸、磷酸、枸櫞酸、氫溴酸、氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鉀、氫氧化鋅和葡甲胺。鹽型的選擇還需要從藥物的適應(yīng)癥、給藥途徑和劑型考慮。例如高血壓的藥物不宜采用鈉鹽形式。最后，對成鹽反應(yīng)過程的風(fēng)險進行提前評估也十分必要。例如采用甲磺酸鹽容易產(chǎn)生基團毒性雜質(zhì)等。

篩選出可選鹽型列表后，便是按部就班地制備化合物鹽，并對固體的各種性質(zhì)進行表征，以便做出最優(yōu)決策。首先是對鹽型形成和結(jié)晶性進行確認。鹽型篩選的同時，往往伴隨著晶型篩選及相關(guān)問題。在新藥開發(fā)的過程中，往往傾向于選擇晶型更少的鹽型，同時選擇最為穩(wěn)定的晶型開發(fā)，這樣可以最大地降低開發(fā)過程中的風(fēng)險。對溶解度的改善往往是鹽型篩選的首要目的，因為采用其他開發(fā)手段往往會大大增加開發(fā)的風(fēng)險和成本。從吸濕性考慮鹽型的優(yōu)選已經(jīng)被很多研究者所認同。非吸濕性的API能帶來加工上的便利性，降低加工過程中的風(fēng)險。尤其是對于固體制劑，非吸濕性的API能夠更好地保障穩(wěn)定性。此外，吸濕性可以快速測定，迅速幫助研究者排除不合適的鹽型。API擁有足夠物理化學(xué)穩(wěn)定性是必要條件，需要強調(diào)的是這種穩(wěn)定性指的是制劑條件下的物理化學(xué)穩(wěn)定性。但制劑穩(wěn)定性考察所需時間往往較長，耗費原料也較多。但針對穩(wěn)定性問題，從處方、包材或儲存條件等方面，有很多解決手段可以選擇。

圖3 鹽型篩選決策樹

鹽型篩選是一個系統(tǒng)工程，但很多時候進行完整的鹽型篩選似乎并沒有必要。利用鹽型篩選工具著力解決游離酸或堿的關(guān)鍵問題更為重要。因為除了鹽型篩選的工具，在開發(fā)的過程中依然存在各種其他開發(fā)工具可能解決存在的問題。例如溶解度不能滿足要求，制劑處方開發(fā)中依然存在各種增溶手段提高溶解度。穩(wěn)定性不夠，可以針對引發(fā)不穩(wěn)定的因素，改進處方、工藝和包材等。

創(chuàng)新藥物的研發(fā)是一個漫長的長路，諸多問題橫亙其中。鹽型篩選不過是解決問題的有力工具之一，但并非萬能。有意識的對存在的問題進行評估，確定合適的解決策略。針對不同問題，確定在哪一個研發(fā)階段采用何種開發(fā)工具解決。這，才是對研究者智慧與能力的考驗。

參考文獻

1.沈芳，蘇頎，周偉澄，成鹽藥物的研究與開發(fā)，藥學(xué)進展2012，vol.36,No.4 151；

2.ArvindK. Bansal，Lokesh Kumar，AeshnaAim，Saltselection in Drug Development, Pharmaceutical Technology，Volume32，Issue3;

3.P．HeinrichStahl，CamilleG. Wermuth，《Pharmaceutical Salts Properties,Selection, and Use》;

4.PatrickMakary，Principlesof salt formation，UKJournal of Pharmaceutical and Biosciences ,2014，Vol.2(4)，01；

5.秦雪，王成港，蘭靜，任曉文，新藥研發(fā)中的藥物鹽型篩選策略，現(xiàn)代藥物與臨床，2012，27（4），414；

6.張大平，陸偉根，新藥開發(fā)中的鹽型選擇，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，2011,42（8），631