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鎂有良好的生物相容性且易被人體吸收，是有前途的支架材料。通過激光切割制造支架已經(jīng)成為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。我們使用光化學(xué)蝕刻將支架的圖案轉(zhuǎn)移到鎂板上替代激光切割。在這項(xiàng)研究中，我們提出了建立和驗(yàn)證支架原型的三個(gè)階段，包括使用有限元分析進(jìn)行設(shè)計(jì)和模擬，然后基于AZ31合金進(jìn)行制造，最后在家豬的外周動(dòng)脈中進(jìn)行體內(nèi)測試。

01、研究內(nèi)容簡介

心血管疾病非常普遍，每年占全球死亡人數(shù)的30%。一種稱為經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)(PTA)的帶有支架的微創(chuàng)手術(shù)在20世紀(jì)90年代被引入來治療這種疾病。PTA顯示出許多優(yōu)點(diǎn)，如高效、易于實(shí)施、僅造成輕微創(chuàng)傷，并確保低感染率。然而，由不銹鋼、鈷鉻合金或鈦基合金制成的傳統(tǒng)支架不斷被研究潛在的故障和改進(jìn)，以解決臨床和工程界的任何問題。副作用雖然罕見，但與再狹窄、血栓形成、假性動(dòng)脈瘤形成和栓塞有關(guān)，可能導(dǎo)致短期和長期的發(fā)病率和死亡率。有時(shí)，在裝置在體內(nèi)的壽命期間，支架的失效可能是由材料性能的下降和由于設(shè)計(jì)不當(dāng)造成的結(jié)構(gòu)完整性差引起的。心血管支架在展開過程中承受靜載荷，或因脈動(dòng)血壓而周期性疲勞。彎曲、扭轉(zhuǎn)、張力和患者運(yùn)動(dòng)和肌肉收縮造成的壓縮也是罕見支架失效的原因之一。影響支架性能的其他因素有材料特性、裝置設(shè)計(jì)和制造工藝?？紤]到相對短期的需要和傳統(tǒng)金屬支架的潛在并發(fā)癥，替代生物降解支架提供了很大的改進(jìn)。由于血管開始愈合，隨后很快發(fā)生再內(nèi)皮化，支架植入過程只需是暫時(shí)的，僅限于血管再建模所需的時(shí)間。生物可降解支架可以由聚合物或生物可降解金屬制成。人體會(huì)將這些物質(zhì)轉(zhuǎn)化為腐蝕產(chǎn)物，既可以吸收，也可以排出體外。生物可降解金屬如鐵、鋅、鎂及其合金比生物可降解聚合物更具優(yōu)勢。由這些金屬制成的植入物具有良好的承載能力、合理的細(xì)胞相容性，并且可在體內(nèi)吸收。這些特性使得生物可降解金屬更適合制造醫(yī)療器械，如手術(shù)螺釘、鋼板和心血管支架。鎂是生物可降解醫(yī)用植入物的主要材料，因?yàn)樗侨梭w中第四豐富的元素，也是骨組織中的一種成分。

目前支架制造的方法包括一系列不同的工藝，如激光切割、電鑄、微放電加工和光化學(xué)蝕刻。大多數(shù)傳統(tǒng)的支架是使用飛秒激光束加工制造的，由于材料升華、高速加工和可忽略的熱變化，這種加工提供了最小的浪費(fèi)。我們相信在支架制造中有替代方法的空間，以避免部分金屬氧化、熱應(yīng)力積累、浮渣的表面沉積、昂貴的金屬管和復(fù)雜的激光制造設(shè)備。我們的專利方法是基于光化學(xué)蝕刻將支架的圖案轉(zhuǎn)移到任何可降解的金屬片上，AZ31鎂合金已經(jīng)證明了這一點(diǎn)。光化學(xué)蝕刻是形成支架紋理的一種簡單且廉價(jià)的操作。該程序不需要在制造后對裝置進(jìn)行任何后處理。我們在這里報(bào)道的學(xué)術(shù)成果，探索了用于加工可生物降解金屬支架的光化學(xué)蝕刻，特別是由AZ31制成的支架。人體內(nèi)高濃度的鋁可能會(huì)影響這種元素的毒性。然而，AZ31支架的顯著低質(zhì)量(50毫克)和其中鋁的最低濃度(僅2-3%)以及支架在體內(nèi)的延長降解時(shí)間，提供了這種元素的毒性水平不會(huì)受到關(guān)注的信心。已經(jīng)證明，AZ31的體內(nèi)降解不會(huì)引起任何細(xì)胞毒性，并且在生物環(huán)境中不會(huì)產(chǎn)生有害影響。

本研究首次提出了基于AZ31鎂合金的光化學(xué)蝕刻鎂支架的體內(nèi)初步研究，在外周動(dòng)脈環(huán)境中使用有限數(shù)量的豬模型。獲得的結(jié)果突出了生物宿主反應(yīng)和支架降解過程，這是一個(gè)非常復(fù)雜的現(xiàn)象。

有限元分析模型用于確定卷曲和膨脹時(shí)的最大徑向變形值。支架徑向膨脹，直到觀察到塑性變形開始，并達(dá)到材料的極限拉伸強(qiáng)度。如圖1所示，所有最大徑向變形都是通過取徑向(Y軸)方向上節(jié)點(diǎn)的最小變形獲得的。隨著壓接過程中壓力的增加，支架傾向于徑向向內(nèi)變形。在卷曲過程的最初幾個(gè)步驟中，徑向變形非常小，然后，由于施加的壓力，它開始徑向變形。類似地，在擴(kuò)張過程中，作用在支架表面的壓力切換到相反的方向。我們推測，在初始加載階段，變形和應(yīng)力可能處于彈性狀態(tài)。在加載的后期，變形開始出現(xiàn)尖峰，這表明是塑性變形狀態(tài)。通過計(jì)算方法(有限元分析)計(jì)算的卷曲變形與通過卷曲制造的支架獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果一致。

圖1.通過模擬過程獲得支架直徑變形。

支架植入后立即對右腎動(dòng)脈進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描，然后在第14天和第28天再次進(jìn)行光學(xué)相干斷層掃描。這項(xiàng)研究揭示了急性時(shí)間點(diǎn)和終末(第28天)時(shí)間點(diǎn)之間的內(nèi)腔損失(表1)。然而，在第14天和第28天之間，平均裝置面積和直徑都有所增加。右腎動(dòng)脈支架段的光學(xué)相干斷層掃描圖像如圖9所示。支架植入后拍攝的這些圖像顯示了良好的支架-血管附著，如圖2a-c所示。此時(shí)，在動(dòng)物的任何支架動(dòng)脈中都沒有觀察到血管剝離。在第14天，可以看到突出和堆疊的支柱，表明支架僅在右腎動(dòng)脈的遠(yuǎn)端降解，如圖2d–f所示。在第28天獲得的光學(xué)相干斷層掃描圖像顯示整個(gè)支架段都有突出的支柱，表明支架可能在遠(yuǎn)端區(qū)域塌陷，如圖2g–I所示。這種支架在體內(nèi)的行為預(yù)計(jì)是由于隨著時(shí)間的推移通過腐蝕導(dǎo)致的裝置降解，最終可能導(dǎo)致支架部分失去機(jī)械完整性。適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)涂層可能會(huì)延遲這些過程。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在28天的整個(gè)植入期間，支架基本上保持完整(整體)，并且部分嵌入血管壁內(nèi)。

圖2.D28-02動(dòng)物植入支架的右腎動(dòng)脈在近端、遠(yuǎn)端和中段的光學(xué)相干斷層掃描圖像:(a–c)第一天植入支架后；(d–f)在第14天的隨訪中；(g–I)在第28天的隨訪中。每個(gè)圖像的上部示出了沿支架長度一定距離處的管腔橫截面。圖像的底部顯示了帶支架動(dòng)脈的縱向橫截面。請注意，在一些圖像中，明亮的虛線代表金屬支架支柱。

表1植入28天后支架血管的血管造影QVA和光學(xué)相干斷層掃描分析數(shù)據(jù)

對安樂死后植入固定動(dòng)脈組織的支架進(jìn)行了顯微CT檢查。這項(xiàng)研究是使用顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描和特殊軟件進(jìn)行的，通過根據(jù)密度對每個(gè)不同的相進(jìn)行顏色編碼來識(shí)別腐蝕產(chǎn)物。獲得的圖像顯示在圖3中。利用高端工業(yè)CT軟件VGSTUDIO Max進(jìn)行三維體積重建，根據(jù)材料的密度得到體積分?jǐn)?shù)。圖3a顯示了植入前拍攝的AZ31鎂菱形設(shè)計(jì)支架的顯微CT圖像。該圖像允許計(jì)算設(shè)備的初始體積和表面積。圖3b示出了植入28天后的金屬和腐蝕產(chǎn)物，其中藍(lán)色表示金屬，黃色表示可見的設(shè)備腐蝕產(chǎn)物，并且可以通過密度的差異來分割。觀察到多處骨折——主要在植入物的遠(yuǎn)端和近端區(qū)域。圖3c顯示了通過從3D重建圖像中數(shù)字減去金屬獲得的腐蝕產(chǎn)物。通過顯微計(jì)算機(jī)斷層掃描研究，獲得了金屬和腐蝕產(chǎn)物的體積。我們推測，在體內(nèi)和體外環(huán)境中觀察到的腐蝕速率差異是由于體內(nèi)動(dòng)脈的高血流速率和強(qiáng)脈沖，這可能加速支架腐蝕。值得一提的是，在體內(nèi)腐蝕過程中，激光焊接的連接桿在該區(qū)域內(nèi)的優(yōu)先降解或機(jī)械弱化方面沒有表現(xiàn)出任何問題。我們認(rèn)為這是因?yàn)樵诤附舆^程中沒有使用電極，這消除了添加與AZ31中存在的元素或材料不同的任何元素或材料，從而排除了電偶腐蝕。

圖3.高分辨率顯微CT掃描獲得支架植入前后的三維重建:(a)植入前AZ31菱形設(shè)計(jì)支架；解釋后的金屬和腐蝕產(chǎn)物，其中藍(lán)色代表金屬，黃色代表腐蝕產(chǎn)物；(c)移植后金屬支架表面黃色突出的腐蝕產(chǎn)物。注意金屬表面已經(jīng)被軟件人為去除。

在這項(xiàng)研究中，我們完成了菱形設(shè)計(jì)的AZ31鎂合金支架的卷曲和膨脹的成功建模，以及由卷曲和球囊膨脹引起的計(jì)算變形。所采用的有限元分析可用于預(yù)測不同設(shè)計(jì)的支架失效，從而減少使用大量體內(nèi)試驗(yàn)的經(jīng)驗(yàn)工作的需要。已經(jīng)證明，光化學(xué)蝕刻是制備鎂基可生物降解支架的一種替代且易于實(shí)施的方法。本研究中的裝置由菱形設(shè)計(jì)的AZ31鎂合金制成，并通過將其成功植入家豬的外周動(dòng)脈進(jìn)行體內(nèi)測試。通過光學(xué)相干斷層掃描成像觀察，支架平穩(wěn)擴(kuò)張，并均勻地停留在管腔壁上。在植入后的第28天，在支架動(dòng)脈的近端、遠(yuǎn)端和中間部分，一些支柱錯(cuò)位、斷裂、堆疊并突出到管腔中。微計(jì)算機(jī)斷層掃描和高分辨率攝影證實(shí)了光學(xué)相干斷層掃描的結(jié)果。觀察到的支架退化是意料之中的，因?yàn)殡S著時(shí)間的推移，金屬裝置開始腐蝕和碎裂。然而，在28天的整個(gè)植入期內(nèi)，支架幾乎保持完整，部分嵌入血管壁內(nèi)。獲得的體內(nèi)腐蝕速率為0.75毫米/年，高于體外研究報(bào)告的速率。盡管通過組織學(xué)評估觀察到中度損傷和炎癥，但是支架隨著時(shí)間的推移降解并嵌入內(nèi)膜中，并且沒有發(fā)現(xiàn)危及生命的影響。在生理環(huán)境中，支架的提取殘留物被發(fā)現(xiàn)涂有典型的鎂腐蝕副產(chǎn)物。這項(xiàng)短期體內(nèi)研究首次有效地使用了鎂光化學(xué)蝕刻支架，并為其血管應(yīng)用提供了有希望的初步數(shù)據(jù)。

02、通訊作者簡介

Bala Subramanya Pavan Kumar Kandala

Department of Mechanical and Materials Engineering, University of Cincinnati.

Vesselin Shanov

Department of Chemical and Environmental Engineering, University of Cincinnati.

03、資助信息

本研究得到ERC國家自然科學(xué)基金通過資助“生物材料革命”項(xiàng)目提供的資金支持。

04、原文信息

B.S.P.K.Kandala, G. Zhang, C. Lcorriveau, M. Paquin, M. Chagnon, D. Begun, V. Shanov, 

Preliminary study on modelling, fabrication by photo-chemical etching and invivo testing of biodegradable magnesium AZ31 stents, 

Bioactive materials 6(6)(2021) 1663-1675.

Doi: https://doi.org/10.1016/j.bioactmat.2020.11.012