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在將化合物或者生物制劑開發(fā)為藥物的臨床前測試過程中，所涉及的化合物必須經(jīng)過測試階段。首先，需要確定能夠治療疾病的潛在目標(biāo)。然后，篩選出多種化合物或制劑，任何具有顯示出作為治療這種疾病潛力的藥物的化合物都需要在臨床測試之前進(jìn)行毒性測試，以減少傷害的可能性。

臨床前測試的基礎(chǔ)是什么？

根據(jù)美國食品和藥物管理局（FDA）的規(guī)定，在批準(zhǔn)使用新藥之前，需要進(jìn)行一系列測試。在第一階段，基礎(chǔ)研究確定了治療某種疾病的假想靶標(biāo)，然后篩選小分子或生物化合物以發(fā)現(xiàn)任何具有治療疾病潛力的物質(zhì)。

然后，接著進(jìn)行臨床前研究階段，在該階段之前，如上所述，確定了化合物的潛在毒性。還研究了諸如劑量，給藥方法和給藥頻率等因素，以支持下一階段的臨床階段試驗，也稱為臨床研究。在這里，對該化合物進(jìn)行了人體測試，看它是否可用于治療引發(fā)搜尋的疾病。

確定潛在目標(biāo)

化合物不能用作藥物的主要原因是該化合物不能用作藥物或有毒性。因此，確定藥物靶點是臨床前測試中最重要的部分之一。技術(shù)的最新進(jìn)展增加了可以使用的潛在目標(biāo)或者靶點的數(shù)量?，F(xiàn)在可以使用生物信息學(xué)工具來“挖掘”可用數(shù)據(jù)以搜索這些潛在目標(biāo)。這些可能來自已發(fā)表的研究或?qū)＠⒒虮磉_(dá)和蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)集，有關(guān)轉(zhuǎn)基因表型的數(shù)據(jù)以及化合物分析數(shù)據(jù)。

目標(biāo)包括廣泛的生物分子，例如蛋白質(zhì)，RNA和DNA。將生物分子視為靶標(biāo)的一項關(guān)鍵要求是其是否“可被人體吸收”。這意味著要測試的化合物需要能夠接近目標(biāo)，然后誘導(dǎo)出可測量的響應(yīng)。

某些類別的目標(biāo)化合物更適合于不同類別的化合物。例如，G蛋白偶聯(lián)受體是小分子的良好潛在靶標(biāo)，而抗體更適合阻斷蛋白與蛋白之間的相互作用。

如何發(fā)現(xiàn)“靶標(biāo)”？

一旦確定了治療目標(biāo)，則臨床前測試的下一階段將是確定“命中的藥物”。這些化合物的作用可能可以治療所述疾病。在此，需要使用不同種類的測定。

在高通量篩選中，將大量化合物與目標(biāo)化合物進(jìn)行測試，以查看是否有任何化合物顯示出進(jìn)入下一階段的潛力。這些依賴于能夠測試大量化合物但不對這些化合物如何可能與靶標(biāo)相互作用做出任何假設(shè)的自動化系統(tǒng)。相比之下，集中篩選只能檢測較少數(shù)量的化合物，但更可能與靶標(biāo)發(fā)生作用的化合物。在臨床前測試的此階段中使用的其他篩選方法包括：片段篩選（其中確定化合物-靶標(biāo)相互作用的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)）和生理學(xué)篩選（其中僅使用組織而不是靶標(biāo)或細(xì)胞）。

一旦確定命中會發(fā)生什么？

一旦確定了靶點，則將對其進(jìn)行進(jìn)一步研究，以使化合物更具選擇性和有效性。臨床前測試的這一階段研究了化合物與靶標(biāo)之間的構(gòu)效關(guān)系，然后研究了化合物是否與不同物種的靶標(biāo)相互作用。

這表明化合物是否可以在所述疾病的動物模型中進(jìn)行測試，這是臨床前測試期間毒性測試的重要組成部分。然后將化合物精制，以保持有益的性質(zhì)，同時減少或消除不利的方面。

臨床前測試還需要考慮哪些其他因素？

臨床前測試期間應(yīng)考慮的其他因素是疾病的性質(zhì)以及患此病的患者的人口統(tǒng)計學(xué)特征。

例如，神經(jīng)退行性疾?。ɡ绨柎暮Ｄ喜。┦沁M(jìn)行性疾病，因此需要長期治療。這意味著在臨床前測試中，至關(guān)重要的是要以能夠模仿長期治療的方式對化合物進(jìn)行測試。這突顯了長期接觸后可能會引起毒性的任何化合物。

由于神經(jīng)退行性疾病對老年人的影響更大，因此可以在臨床前測試的后期進(jìn)行調(diào)查潛在的生殖毒性。但是，由于這些患者也可能正在服用其他藥物，因此在臨床前測試中盡早測試化合物與已批準(zhǔn)藥物之間的相互作用可能是謹(jǐn)慎的做法。

給藥途徑和頻率是患者人口統(tǒng)計學(xué)中也需要考慮的因素。例如，在神經(jīng)退行性疾病中，患者將從更易于管理的治療中受益，例如每天一次或更短時間服用的小片劑或液體。專注于可以通過這種方式給藥的化合物可能成為臨床前測試的重點。

文章來源：

1、fda.gov The Drug Development Process www.fda.gov/.../drug-development-process

2、Hughes, J. P., et al. (2011) Principles of early drug discovery. British Journal of Pharmacology doi: 10.1111/j.1476-5381.2010.01127.x

3、Steinmetz, K. L. and Spack, E. G. (2009) The basics of preclinical drug development for neurodegenerative disease indications. BMC Neurology https://doi.org/10.1186/1471-2377-9-S1-S2