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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-03-15 09:07
最新一期的JMC期刊，以A Decade of FDA-Approved Drugs (2010–2019): Trends and Future Directions為題，發(fā)表綜述性文章，詳細(xì)分析、總結(jié)了過去10年FDA批準(zhǔn)新藥的情況，并對(duì)未來進(jìn)行了展望。
2010年至2019年間，美國(guó)FDA共批準(zhǔn)了378種新藥和27種生物仿制藥，其中腫瘤領(lǐng)域占25%，感染領(lǐng)域占15%和中樞神經(jīng)系統(tǒng)領(lǐng)域占11%。監(jiān)管激勵(lì)頗有成效。
伴隨孤兒藥物適應(yīng)癥的增加，藥物的臨床開發(fā)時(shí)間正在延長(zhǎng)。小分子仍然主要遵循5R法則，但隨著反義寡核苷酸（ASO）、siRNAs和ADC藥物的批準(zhǔn)，新模式的創(chuàng)新藥正在迅速進(jìn)展。
背 景
在過去的十年里，由于專利到期、研發(fā)成本增加以及獲批數(shù)量不斷減少的預(yù)測(cè)給制藥行業(yè)帶來了巨大挑戰(zhàn)。
2009年的一份報(bào)告估計(jì)，2010年至2014年間，超過2090億美元的年銷售額將因?qū)＠狡诙媾R風(fēng)險(xiǎn)，如阿托伐他?。?006年銷售峰值為130億美元）在2011年失去了獨(dú)占權(quán)，氯吡格雷（峰值年銷售額為71億美元）和孟魯司特（2012年峰值年銷售額為55億美元）都在2012年都失去了排他性。
2009年《生物制品價(jià)格競(jìng)爭(zhēng)與創(chuàng)新法案》（BPCIA）的出臺(tái)鼓勵(lì)了生物制品的仿制藥競(jìng)爭(zhēng)，如銷量第一的處方藥阿達(dá)木單抗（2018年峰值年銷售額為199億美元）面臨不少于四個(gè)生物仿制藥的競(jìng)爭(zhēng)（在過去的4年里均獲得批準(zhǔn)）。
除了暢銷藥的市場(chǎng)份額因仿制藥競(jìng)爭(zhēng)而喪失外，由于上市的創(chuàng)新新藥數(shù)量不斷減少，人們還擔(dān)心原創(chuàng)新藥（first in class，F(xiàn)IC）已停滯不前，新批藥物將無法彌補(bǔ)因?qū)＠^期而造成的損失。
例如，2007年只有19個(gè)新分子實(shí)體（new molecular entities，NMEs）獲得批準(zhǔn)，這是自1983年以來的最低數(shù)字；并且FIC只有29%，在2009年進(jìn)一步下降到17%。上世紀(jì)90年代和21世紀(jì)初占主導(dǎo)地位的“暢銷藥”狂熱和“Mee-to”藥物概念似乎不再是維持該行業(yè)的可行模式。
綜上所述，這些因素使得制藥行業(yè)必須進(jìn)行自我改造，以阻止預(yù)期的新藥數(shù)量下降，并將創(chuàng)新藥推向市場(chǎng)。比醫(yī)藥行業(yè)健康更重要的是，患者尚未滿足的醫(yī)療需求迫切需要發(fā)明創(chuàng)新藥物。
2010-2019年批準(zhǔn)的藥物數(shù)量
從2010年到2019年，共有289個(gè)新分子實(shí)體（NME）、89個(gè)生物許可證申請(qǐng)（BLA）和27個(gè)生物仿制藥獲得批準(zhǔn)（圖1）。在過去十年中，每年NME和BLA批準(zhǔn)的中位數(shù)為40個(gè)，2010年最低為21個(gè)，2018年最高為59個(gè)。
相比之下，在2000年至2009年的十年中，每年批準(zhǔn)25種新藥，2004年最高36種，2007年最低18種。BLA批準(zhǔn)的比例在過去十年中沒有變化（圖1），平均占所有新藥批準(zhǔn)的23%（不包括生物仿制藥）。2013年批準(zhǔn)的BLA比例最低，為8%，而2015年為32%。自2015年FDA首次批準(zhǔn)以來，生物仿制藥的批準(zhǔn)數(shù)量穩(wěn)步增長(zhǎng)。
圖1 2010年至2019年批準(zhǔn)的NME和BLA數(shù)量
2010年至2019年批準(zhǔn)的新分子實(shí)體（NME）、生物許可證申請(qǐng)（BLA）和生物仿制藥的數(shù)量
批準(zhǔn)時(shí)間
本文比較了2010年至2019年268種新藥從提交IND（investigational new drug）申請(qǐng)到最終NDA（new drug application）批準(zhǔn)的時(shí)間（圖2）。
圖2 從IND申請(qǐng)到藥品批準(zhǔn)的時(shí)間
從IND申請(qǐng)到NDA批準(zhǔn)的平均時(shí)間為8.7年（±3.8），中位數(shù)為8.1年（范圍2.2-23.2）。EGFR抑制劑osimertinib從IND申請(qǐng)到NDA批準(zhǔn)的為2.2年，創(chuàng)造了最短批準(zhǔn)時(shí)間記錄；deflazacort 為2.3年。相反，伊巴利珠單抗和flibanserin從IND申請(qǐng)到NDA批準(zhǔn)分別花了16年和18年。
過去，從IND申請(qǐng)到NDA批準(zhǔn)的時(shí)間表的研究見表1。1987年至1989年間，IND到NDA批準(zhǔn)的中位總時(shí)間為7.7年，中位開發(fā)時(shí)間為4.2年，監(jiān)管時(shí)間為2.5年。
1990年至1992年期間，這一時(shí)間保持相對(duì)穩(wěn)定（IND至NDA批準(zhǔn)的總時(shí)間中位為7.8年，臨床開發(fā)中位為4.9年，監(jiān)管審查中位為2.0年）。1992年至2002年期間，從IND申請(qǐng)到NDA批準(zhǔn)的中位時(shí)間減少到6.4年，臨床試驗(yàn)的中位時(shí)間為5.1年，監(jiān)管審查的中位時(shí)間為1.2年。
監(jiān)管批準(zhǔn)的顯著加快歸功于1992年《處方藥使用者費(fèi)用法》（PDUFA），該法將使用者費(fèi)用作為一種機(jī)制來資助監(jiān)管審查并減少審查時(shí)間。今天，許多快速審查認(rèn)定有助于減少監(jiān)管審查時(shí)間，包括快速通道（1988年開始）、優(yōu)先審查和加速批準(zhǔn)（1992年）和突破性療法（2012年）（圖4）等。
圖4 藥物加速審批通道
因此，從2012年到2016年，非快速審查藥物從IND到NDA的中位時(shí)間為8.0年，突破性治療藥物獲批速度最快，中位數(shù)為4.8年。根據(jù)FDA的最新數(shù)據(jù)，自20世紀(jì)90年代中期以來，批準(zhǔn)時(shí)間一直保持一致，2016年優(yōu)先審查的中位數(shù)為8個(gè)月，而標(biāo)準(zhǔn)審查申請(qǐng)為10個(gè)月。
盡管批準(zhǔn)時(shí)間在很大程度上是由于加速審查而加快，但近年來臨床試驗(yàn)周期（特別是II期和III期試驗(yàn)）卻增加了。Martin等人推測(cè)，開發(fā)時(shí)間的增加可能是由于試驗(yàn)設(shè)計(jì)的復(fù)雜性增加。
快速審查狀態(tài)
為了加速治療危及生命或嚴(yán)重疾病的藥物進(jìn)入市場(chǎng)，F(xiàn)DA制定了四個(gè)加速審查通道：優(yōu)先審查、快速通道、突破性療法和加速批準(zhǔn)（圖4）。這些通道并不是相互排斥的，意味著一種藥物可以在其中一個(gè)以上的通道中進(jìn)入快速審評(píng)狀態(tài)。
圖5 2010-2019年FDA批準(zhǔn)藥物的快速審查類別
每個(gè)條形圖表示每個(gè)類別相對(duì)于給定年份批準(zhǔn)的所有藥物的百分比。一種藥物可以分為多個(gè)類別。
圖5顯示了2010年至2019年FDA批準(zhǔn)藥物的快速審評(píng)狀況。例如，在2019年批準(zhǔn)的48種藥物中，17種是快速通道（35%），13種是突破性療法（27%），28種是優(yōu)先審查（58%），9種是加速批準(zhǔn)（19%）。
在快速審評(píng)類別中，優(yōu)先審評(píng)名稱占大多數(shù)，自2014年以來，每年有一半以上的藥品批準(zhǔn)屬于這一類別（圖5）。在過去的十年中（2010年除外），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的具有快速通道名稱的藥物的百分比保持相對(duì)穩(wěn)定，平均為35%。自2012年引入突破性類別以來，越來越多的藥物被授予這一稱號(hào)，目前占批準(zhǔn)藥物的25%。
最嚴(yán)格的通道是加速批準(zhǔn)，平均只有13%的新藥獲得加速批準(zhǔn)。加速批準(zhǔn)認(rèn)定授予藥物的早期批準(zhǔn)，并要求進(jìn)行進(jìn)一步的臨床研究以確認(rèn)療效，因此被謹(jǐn)慎使用。例如，2019年只有9種化合物獲得加速批準(zhǔn)，其中7種為腫瘤適應(yīng)癥；2018年加速批準(zhǔn)的3/4的藥物也是用于腫瘤。
同一個(gè)藥物可能進(jìn)入多個(gè)加速審批通道，例如larotrectinib同時(shí)獲得突破性和優(yōu)先性評(píng)價(jià)，duvelisib獲得快速通道和優(yōu)先性評(píng)價(jià)，lorlatinib獲得突破性和優(yōu)先性評(píng)價(jià)，migalastat獲得快速通道和優(yōu)先性評(píng)價(jià)。
治療領(lǐng)域
對(duì)2010年至2019年批準(zhǔn)的289個(gè)NME和89個(gè)BLA的治療區(qū)域進(jìn)行了分析，發(fā)現(xiàn)：FDA批準(zhǔn)新藥的前五大治療領(lǐng)域（NME和BLA）是腫瘤學(xué)（25%）、感染（14%）、中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）疾?。?2%）、代謝紊亂（7%）和心血管疾?。?%）（圖7a）。大約4%的新批準(zhǔn)用于血液學(xué)、呼吸學(xué)、成像/診斷學(xué)、胃腸道和免疫學(xué)等綜合領(lǐng)域（圖7a）。
圖7 2010-2019年各治療領(lǐng)域批準(zhǔn)的藥物
（a） 基于378個(gè)批準(zhǔn)的NME和BLAs 2010-2019年按疾病區(qū)域劃分的批準(zhǔn)百分比 ；
（b） 治療區(qū)批準(zhǔn)分為2010-2014年（橙色，158）和2015-2019年（綠色，220）
分析2010-2014年和2015-2019年的治療領(lǐng)域（圖7b）發(fā)現(xiàn)：血液學(xué)的批準(zhǔn)在過去十年中有所增加；2010-2014年只有3種藥物獲得批準(zhǔn)（1.9%），而2015-2019年間有14種藥物獲得批準(zhǔn)（6.3%）。
另一方面，一些疾病領(lǐng)域的新藥批準(zhǔn)比例出現(xiàn)了小到中度下降，包括代謝紊亂（2015年至2019年為5.4%，2010年至2014年為10%）、呼吸系統(tǒng)疾?。?015年至2019年為3.1%，2010年至2014年為6.3%）和成像/對(duì)比劑（2015年至2019年為3.1%，2010年至2014年為6.3%）。
值得注意的是，2018年未批準(zhǔn)心血管或糖尿病藥物，2019年僅批準(zhǔn)一種某一特定疾病領(lǐng)域的藥物。審批速度放緩可能表明，目前的護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)足以覆蓋大多數(shù)患者。此外，如果許多標(biāo)準(zhǔn)的治療方法是非專利的或很快將是非專利的，那么一種新藥需要有明確的患者利益，以證明新療法的收益高于非專利療法。
在典型的研發(fā)策略中，病人需求、差異化和經(jīng)濟(jì)可行性都是需要考慮的因素。由于新藥批準(zhǔn)是一個(gè)滯后的投資指標(biāo)，鑒于從臨床前開發(fā)到批準(zhǔn)的平均時(shí)間很長(zhǎng)，市場(chǎng)上的任何新藥都反映了過去幾十年的研究投資。
腫 瘤
在過去十年中，癌癥治療的一個(gè)重大突破是免疫腫瘤學(xué)（I-O）藥物的引入，這一領(lǐng)域的一個(gè)重大進(jìn)展是發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞可以通過所謂的“免疫檢查點(diǎn)”開啟或關(guān)閉。
這一途徑的主要調(diào)節(jié)因子被鑒定為CTLA-4。伊普利單抗，一種CTLA-4抗體，在2011年被批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性乳腺癌，標(biāo)志著免疫腫瘤藥物的首次批準(zhǔn)。2014年，PD-1阻斷劑彭布羅利珠單抗是首個(gè)批準(zhǔn)的二代免疫腫瘤藥物。
過去十年中，批準(zhǔn)的另一類重要的新型癌癥治療藥物是PARP抑制劑（圖8），BRCA的突變使腫瘤細(xì)胞對(duì)PARP抑制劑敏感。第一個(gè)PARP抑制劑olaparib于2014年獲批，用于BRCA突變的晚期卵巢癌；之后批準(zhǔn)的其他PARP抑制劑有rucaparib 14（2016）、niraparib 15（2017）和talazoparib 16（2018）。
在2010-2019年批準(zhǔn)的103種腫瘤藥物中，首批適應(yīng)癥最多的是白血病（表2，17%），其次是乳腺癌（12%）和非小細(xì)胞肺癌（9%）。
在18項(xiàng)白血病批準(zhǔn)中，50%為FIC藥物，包括：IDH1抑制劑ivosidenib（2018）、IDH2抑制劑enasidenib（2017）、KIT/FLT3抑制劑midostaurin（2017）以及BCL-2抑制劑venetoclax（2017）。
其他被批準(zhǔn)用于白血病的新型激酶抑制劑包括PI3Kδ抑制劑idelalisib（2014）、BTK抑制劑ibrutinib（2013）和Bcr-Abl抑制劑ponatinib（2012）。
此外，兩個(gè)BLA批準(zhǔn)被認(rèn)為是FIC：CD22-ADC藥物inotuzumab（2017）和CD19/CD3雙特異性抗體blinatumomab（2014）（表2）。
在過去的十年中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)越來越多的腫瘤藥物伴隨診斷。自1998年批準(zhǔn)第一個(gè)曲妥珠單抗伴隨診斷以來，共計(jì)批準(zhǔn)44個(gè)伴隨診斷。在2010年至2019年的38項(xiàng)FIC腫瘤藥物中，F(xiàn)DA批準(zhǔn)12項(xiàng)伴隨診斷。
新型抗病毒藥物
2010-2019十年，見證了多種新機(jī)制藥物用于對(duì)抗病毒感染。2018年，CD4抗體ibalizumab-uiyk獲得批準(zhǔn)，這是十多年來首個(gè)針對(duì)HIV的單克隆抗體和新的治療機(jī)制。
此外，一種治療巨細(xì)胞病毒（CMV）的新藥letermovir 于2017年獲得批準(zhǔn)（圖11），是一種抑制DNA末端酶復(fù)合物的非核苷CMV抑制劑，其獨(dú)特的作用機(jī)制帶來較少的不良反應(yīng)。
過去十年中，抗病毒藥物帶來最大影響的是丙型肝炎病毒（HCV）治療。
2011年，boceprevir 被批準(zhǔn)為第一個(gè)NS3/4A絲氨酸蛋白酶抑制劑，與聚乙二醇干擾素α和利巴韋林聯(lián)合使用。2013年，第一個(gè)NS5B聚合酶抑制劑sofosbuvir獲得批準(zhǔn)，接著是NS5A抑制劑如達(dá)克拉他韋。
萊迪帕韋（也是一種NS5A抑制劑）和索福布韋29的聯(lián)合治療12周和24周的患者中，HCV的緩解率分別為94%和99%。
另一種NS5A抑制劑velpatasvir于2016年獲得批準(zhǔn)，其他許多新的HCV NS3/4A蛋白酶抑制劑包括simeprevir、paritaprevir、grazoprevir、glecaprevir和voxilaprevir（圖12）。
新型抗菌、抗寄生蟲藥
抗菌藥物的批準(zhǔn)也在增加。由于超級(jí)細(xì)菌和抗藥性細(xì)菌的新興危機(jī)，以及許多大型制藥公司的大規(guī)模撤資，GAIN法案（“立即產(chǎn)生抗菌激勵(lì)”）于2011年通過，為新抗生素提供了5年的市場(chǎng)排他性和快速通道批準(zhǔn)。
治療威脅生命的感染的潛在藥物可獲得合格傳染病產(chǎn)品（qualified infectious disease products，QIDP）稱號(hào)，并允許利用GAIN法案激勵(lì)。
自2014年以來，共有15種新抗菌藥物獲得QIDP認(rèn)證（表3）。盡管GAIN法案鼓勵(lì)開發(fā)新的抗生素，但新的抗菌療法仍然難以捉摸，絕大多數(shù)批準(zhǔn)來自傳統(tǒng)療法，如四環(huán)素類、氨基糖苷類和氟喹諾酮類。
β-內(nèi)酰胺酶抑制劑出現(xiàn)了一些創(chuàng)新性的發(fā)展，如瓦博巴坦（2017）是第一種與美羅培南聯(lián)合使用的oxobooleβ-內(nèi)酰胺酶抑制劑（圖13）。另一類新的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑阿維巴坦（一種非β-內(nèi)酰胺），2015年與頭孢他啶聯(lián)合使用獲得批準(zhǔn)。
一些治療被忽視的熱帶疾病的藥物也獲得批準(zhǔn)，例如用于治療耐多藥結(jié)核?。═B）的pretomanid（2019年），用于河盲癥的moxidectin（2018年），用于治療瘧疾的tafenoquine（2018年）等。
慈善和慈善基金會(huì)推動(dòng)并促成了許多熱帶病藥物的開發(fā)，例如pretomanid 是由全球結(jié)核病藥物開發(fā)聯(lián)盟（TB聯(lián)盟）開發(fā)的，而tafenoquine 是由瘧疾風(fēng)險(xiǎn)投資公司和葛蘭素史克公司（GSK）合作開發(fā)的。這些類型的基金會(huì)和合作對(duì)于解決被忽視的熱帶疾病至關(guān)重要，因?yàn)檫@些疾病缺乏重大的經(jīng)濟(jì)利益來激勵(lì)投資進(jìn)行新藥研究、開發(fā)和商業(yè)化。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物
本世紀(jì)初，神經(jīng)科學(xué)藥物開發(fā)出現(xiàn)了重大變化，幾家主要制藥公司包括阿斯利康、葛蘭素史克、諾華和輝瑞在內(nèi)進(jìn)行了大規(guī)模撤資。這種急劇撤資的部分原因是開發(fā)精神病藥物的風(fēng)險(xiǎn)越來越大，生物標(biāo)志物并不容易獲得。但令人驚訝的是，在研發(fā)大量退出的背景下，在整個(gè)十年中，批準(zhǔn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物數(shù)量保持穩(wěn)定，占總批準(zhǔn)量的10%。
其中，依達(dá)拉奉是20年來批準(zhǔn)的第一種新的肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）治療方法（圖14）。nusinersen，是第一個(gè)被認(rèn)可的治療脊髓性肌萎縮癥（SMA）的方法。
SMA是一組以運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元喪失為特征的罕見神經(jīng)肌肉疾病。SMA是幾種疾病亞型的總稱，由發(fā)病年齡和疾病嚴(yán)重程度來定義。
SMA是由運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因1（SMN1）基因突變引起的，該基因是兩個(gè)編碼運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活蛋白（SMN）的基因之一。
SMN蛋白的缺失是神經(jīng)退行性變表型的驅(qū)動(dòng)因素。
第二個(gè)基因SMN2與SMN1的序列幾乎相同，但含有單核苷酸替換，導(dǎo)致外顯子7被排除，從而導(dǎo)致截短蛋白的表達(dá)。
Nusinersen是一種反義寡核苷酸（ASO），可調(diào)節(jié)SMN2前體mRNA的剪接，促進(jìn)外顯子7在SMN2中的包含，從而增加SMN2的表達(dá)功能性SMN的生產(chǎn)。
偏頭痛藥物也獲得批準(zhǔn)，2018年批準(zhǔn)了三種新的降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）拮抗劑（fremanezumab、erenumab和galcanezumab），均為單克隆抗體。這些藥物標(biāo)志著20多年來首個(gè)偏頭痛的新療法。它們提供了偏頭痛的預(yù)防控制，與現(xiàn)有口服非專利藥物的具有重要區(qū)別。
2010年至2019年間批準(zhǔn)的其他FIC CNS藥物如圖14所示。
洛非西定是用于阿片類藥物戒斷的α2-腎上腺素能激動(dòng)劑（2018年）;
異丙腎上腺素是用于帕金森病的腺苷受體拮抗劑（2019年）;
帕拉帕內(nèi)爾是作為抗癲癇藥物的AMPA受體拮抗劑（2012年）;
布列沙諾酮是GABAA受體調(diào)節(jié)劑（2019年）;
suvorexant是用于睡眠障礙的促食欲素-1拮抗劑（2014年）;
用于多發(fā)性硬化癥的富馬酸二甲酯（2013年），用于多發(fā)性硬化癥的鞘氨醇受體調(diào)節(jié)劑fingolimod（2010年），以及用于發(fā)作性睡病的催眠藥56（2019年）。
孤兒藥
1983年的《孤兒藥物法》規(guī)定了7年的市場(chǎng)獨(dú)占期以及稅收抵免和補(bǔ)助金，以支持針對(duì)孤兒疾病的藥物臨床試驗(yàn)。根據(jù)2010年至2019年289個(gè)NME和89個(gè)BLA的數(shù)據(jù)，在過去十年中，根據(jù)《孤兒藥物法》批準(zhǔn)的NME數(shù)量有所增加，2010年超過40%（圖15），10年平均為37%。按孤兒藥批準(zhǔn)的BLA為所有批準(zhǔn)的48%。
圖15 每年批準(zhǔn)的孤兒藥物占比
2018年按孤兒藥批準(zhǔn)的migalastat（圖6），用于治療成人法布里病，由α-半乳糖苷酶缺乏引起的危及生命的溶酶體貯存障礙導(dǎo)致球三糖神經(jīng)酰胺（GL-3）的毒性積聚，患病率為40萬分之一到60萬分之一。
burosumab也于2018年按孤兒藥被批準(zhǔn)，用于治療患有X連鎖低磷血癥（XLH）的成人和1歲及以上兒童，XLH是一種抗維生素D的佝僂病，患病率為1:20?000。
ravulizumab按孤兒藥批準(zhǔn)用于治療陣發(fā)性夜間血紅蛋白尿癥（PNH），這是一種非常罕見的疾病，是由補(bǔ)體系統(tǒng)對(duì)缺陷紅細(xì)胞的免疫反應(yīng)引起的，導(dǎo)致溶血，可能危及生命的血塊和骨髓問，患病率低至百萬分之0.5-1.5。
原創(chuàng)新藥批準(zhǔn)（FIC）
Paul等人認(rèn)為，2009年只有17%的批準(zhǔn)藥物被認(rèn)為是FIC，低于2008年的29%，這表明整個(gè)制藥和生物技術(shù)行業(yè)的創(chuàng)新和生產(chǎn)力都在下降。這里我們分析了2010-2019年FDA批準(zhǔn)的藥物，并根據(jù)批準(zhǔn)年份確定了FIC的百分比（圖16）。
我們發(fā)現(xiàn)，在過去十年中，平均37%的新藥是FIC，2013年最低32%，2012年最高49%。這表明創(chuàng)新（以FIC批準(zhǔn)衡量）在整個(gè)十年中并沒有停滯不前。
圖16 每年批準(zhǔn)的FIC藥物數(shù)量和占比
新分子實(shí)體（NMEs）的給藥途徑及聯(lián)合治療
2010年至2019年，口服給藥仍然是所有非處方藥的主要給藥途徑（201種）。盡管與其他給藥途徑相比，口服藥物的比例逐年變化，但在過去十年中，其他給藥途徑?jīng)]有明顯的增加或減少趨勢(shì)（圖17a）。
在過去十年中，平均66%的新批準(zhǔn)藥物為口服給藥，15%為靜脈給藥，其他給藥途徑包括吸入、肌肉注射、耳內(nèi)給藥和局部給藥等。只有一種鞘內(nèi)藥物獲得批準(zhǔn)，即SMA藥物nusinersen。
圖17（a） 2010年至2019年FDA批準(zhǔn)的給藥途徑
（b）2010年至2019年FDA批準(zhǔn)的單藥或固定劑量組合
從2010年到2019年，只有10%的NME被批準(zhǔn)為固定劑量組合（圖17b），感染藥物占比最多。除HCV外，2012年還批準(zhǔn)了4種治療HIV的藥物組合。在這一類的24種藥物中，有13種用于病毒或細(xì)菌感染（表4），這在很大程度上是由于傳染病需要藥物在多種機(jī)制上發(fā)揮作用，以對(duì)抗耐藥性。
有趣的是，在過去的十年中，只有兩種固定劑量的腫瘤藥物被批準(zhǔn)。HER2抗體曲妥珠單抗和透明質(zhì)酸酶oysk的固定劑量組合在2019年被批準(zhǔn)用于乳腺癌。2015年，三氟尿苷和替吡拉西爾（2015）的組合被批準(zhǔn)用于結(jié)直腸癌。
黑框警告
許多FDA批準(zhǔn)的藥物會(huì)收到黑框警告，這是一個(gè)直接在標(biāo)簽上的聲明，表明嚴(yán)重或危及生命的副作用。黑框警告于1979年實(shí)施，可以在藥品批準(zhǔn)時(shí)或在上市后期間附上。它們可以是針對(duì)某一藥品的，也可以附在整個(gè)類別的藥品上。
我們分析了2010年至2019年所有389個(gè)NME和BLA，以確定最初批準(zhǔn)的帶有黑框警告的NME和BLA（圖21）。在新分子實(shí)體（NMEs）中，21%的批準(zhǔn)帶有黑框警告，而幾乎一半（42%）的BLA批準(zhǔn)帶有黑框警告。
帶有黑框警告批準(zhǔn)的BLA數(shù)量之多可能是由許多因素造成的。BLA更多的被批準(zhǔn)用于孤兒適應(yīng)癥。鑒于孤兒疾病缺乏治療選擇，與不治療的替代方案相比，將監(jiān)測(cè)到的風(fēng)險(xiǎn)帶入診所的意愿更高。此外，由于疾病適應(yīng)癥本身、生物制劑的作用機(jī)制或給藥途徑，使用生物制劑治療的患者發(fā)生機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加。
對(duì)2010年至2019年批準(zhǔn)藥物的治療領(lǐng)域進(jìn)行的檢查顯示，31/103（30%）的腫瘤藥物、8/56（14%）的感染藥物、13/45（28%）的中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物、7/28（25%）的代謝疾病藥物和11/22（50%）的心血管藥物批準(zhǔn)了黑框警告。
新化學(xué)實(shí)體藥物的特點(diǎn)
Ro5是一套成藥規(guī)律，描述了絕大多數(shù)已知口服藥物的特點(diǎn)，規(guī)則如下：
（1）分子中的氫鍵供體（HBD）不超過5個(gè)；
（2）分子中的氫鍵受體（HBA）不超過10個(gè)；
（3）分子量（MW）小于500；
（4）cLogP<5。
在Lipinksi等人2001年發(fā)表的描述5法則的原始論文中，90%的已知口服藥物符合規(guī)則。我們檢查了從2010年到2019年批準(zhǔn)的藥物，看看它們是否符合這些規(guī)則。2010-2019，總共有192種經(jīng)批準(zhǔn)的藥物和口服藥物組合有望被口服吸收。
由于這些已獲批準(zhǔn)的藥物中有幾種是與先前已獲批準(zhǔn)的藥物聯(lián)合使用的藥物，因此將這些聯(lián)合用藥伙伴納入分析，共有204種小分子口服藥物用于評(píng)估。
我們發(fā)現(xiàn)分析中只有17%（35/204）的藥物違反了一項(xiàng)以上的規(guī)律，而83%（169/204）的藥物違反了一項(xiàng)或一項(xiàng)以上的規(guī)律（圖22a）。
此外，在2010年至2019年的十年間，違規(guī)超過1次的經(jīng)批準(zhǔn)口服藥物數(shù)量并未隨時(shí)間發(fā)生顯著變化（圖22b）。在這些違規(guī)行為中，大多數(shù)（62/73）是由于MW，其次是clogP（18/73），然后是氫鍵受體（13/73）違規(guī)。
新類型藥物
反義寡核苷酸（antisense oligonucleotides，AOS）和小干擾RNA（siRNA）都是靶向RNA的核苷酸治療方法，旨在調(diào)節(jié)基因表達(dá)。ASOs是單鏈修飾的脫氧核糖核酸，與互補(bǔ)RNA序列結(jié)合。這可能導(dǎo)致翻譯的空間位阻、RNA酶H降解DNA-RNA復(fù)合物或剪接的調(diào)節(jié)。
相反，siRNA由雙鏈RNA分子組成，這些分子在細(xì)胞內(nèi)散開。單鏈RNA同樣結(jié)合互補(bǔ)的RNA靶序列并導(dǎo)致mRNA降解，從而導(dǎo)致表達(dá)沉默。
從2010年到2019年，共批準(zhǔn)了6個(gè)ASO和2個(gè)siRNA（表5）。相比之下，在2009年之前，只有2種ASO被批準(zhǔn)，沒有siRNA治療藥物被批準(zhǔn)。其中包括一種治療DMDM的ASO藥物eteplirsen（2016），以及用于治療SMA的ASO nusinersen。nusinersen是2010-2019中唯一批準(zhǔn)鞘內(nèi)給藥途徑的ASO。
另一種ASO，inotersen（2018），被批準(zhǔn)用于治療遺傳性甲狀腺素介導(dǎo)的淀粉樣變多發(fā)性神經(jīng)病（hATTR）。
2018年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)的第一個(gè)siRNA藥物patisiran用于hATTR的多發(fā)性神經(jīng)病。適配子是單鏈寡核苷酸，可特異性結(jié)合多肽或小分子等靶分子。
第一個(gè)批準(zhǔn)的適配子pegaptanib于2004年批準(zhǔn)用于濕性肝移植黃斑變性，但很快失去了市場(chǎng)份額，因?yàn)閱慰寺】贵w貝伐單抗和雷尼珠單抗（2006年）具有更優(yōu)越的療效。迄今為止，F(xiàn)DA沒有批準(zhǔn)其他適配子。
Antibody Drug Conjugates（ADC）藥物
2019年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了3種ADC藥物：曲妥珠單抗-德魯替康、恩福妥單抗-維多汀和波拉圖珠單抗-維多汀，都是腫瘤適應(yīng)癥。德魯替康是一種拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑，用于治療先前治療的HER2陽性乳腺癌。
韋多汀是靶向單甲基金盞花素E的微管和靶向連接蛋白4抗體的結(jié)合物，批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。單甲基金盞花素E66本身具有劇毒性（圖23），與抗體結(jié)合可減輕這種毒性，因?yàn)槎拘杂行лd荷直接作用于腫瘤細(xì)胞。
藥物銷售額
根據(jù)總銷售額，對(duì)2017年和2018年548種最暢銷藥物進(jìn)行了分析，生物制劑的銷售額比非生物制劑的要高。生物制劑的年平均銷售額為18.4億美元，而NME的年平均銷售額為8.5億美元。生物制品的銷售額主要是由10種產(chǎn)品推動(dòng)的，這些產(chǎn)品總共創(chuàng)造了770億美元的銷售額，幾乎占生物制品銷售總額的一半。
在這10種產(chǎn)品中，只有3種是2010-2019年批準(zhǔn)的產(chǎn)品（aflibercept、nivolumab、ustekinumab）。最近對(duì)2019年銷量的預(yù)測(cè)顯示，兩種抗PD-1單克隆抗體藥物pembrolizumab（2014年獲批）和nivolimumab（2014年獲批）的銷售額將進(jìn)入前十。
圖24（a） BLA和NME的數(shù)量（2010-2019）；（b） 按BLA和NME分類的銷售額
2018年，超過1700億美元的銷售額來自于2010年至2019年間批準(zhǔn)的藥品（圖25）。平均而言，30%的銷售額來自孤兒藥。
2013年和2014年是最具代表性的年份，這些年份批準(zhǔn)的孤兒藥在2018年的銷售額中占50%以上（例如2013年批準(zhǔn)伊布替尼用于腫瘤治療，2018年銷售額為62億美元，2014年批準(zhǔn)nivolumab用于腫瘤治療，2018年銷售額為75億美元，2014年批準(zhǔn)pembrolizumab用于腫瘤治療，2018年銷售額為71億美元）。2018年最暢銷的藥物列于表6。
未來展望
在過去的十年中，批準(zhǔn)的FIC及新作用模式藥物數(shù)量都有所增加。下一個(gè)十年開始之際，仍然存在許多機(jī)遇。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)
神經(jīng)退行性疾病是該領(lǐng)域最重要的挑戰(zhàn)之一。世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，到2040年，神經(jīng)退行性疾病將超過癌癥，成為僅次于心血管疾病的第二大死亡原因。
盡管投入了大量資金，但神經(jīng)退行性疾?。ò∥s側(cè)索硬化癥、額顳部癡呆癥和阿爾茨海默?。┑闹委熯x擇仍然很少。雖然2種ALS治療藥物獲批，但對(duì)死亡率和疾病進(jìn)展的影響都不大。直到今天，阿爾茨海默病仍然是中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物研究的白鯨，有超過190種研究新藥在臨床試驗(yàn)中失敗。
雖然大型制藥公司已經(jīng)從神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域進(jìn)行了大量的撤資，但在過去十年中，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的批準(zhǔn)比例保持不變。這種看似悖論的部分原因可能是，投資從大型制藥公司轉(zhuǎn)移到CNS初創(chuàng)公司。
由于對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)疾病分子機(jī)制的理解不斷提高和高度未滿足的醫(yī)療需求，過去5年該領(lǐng)域的風(fēng)險(xiǎn)投資增加了40%。最近的一份報(bào)告表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的開發(fā)時(shí)間比非中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物長(zhǎng)20%，批準(zhǔn)時(shí)間比非中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物長(zhǎng)38%。
另一個(gè)未得到滿足的重要需求是阿片類藥物成癮的發(fā)病率不斷上升，1999年至2018年，阿片類藥物成癮在美國(guó)已達(dá)到流行狀態(tài)，因阿片類藥物過量導(dǎo)致超過45萬人死亡。最近，第一個(gè)用于阿片類藥物戒斷癥狀的非阿片類藥物，α2a拮抗劑洛非西定被批準(zhǔn)上市（2018）。
感染
在過去十年中，有15種新的抗菌藥物被批準(zhǔn)為QIDP，這一安排旨在幫助新的抗菌藥物進(jìn)入市場(chǎng)。這種監(jiān)管激勵(lì)措施似乎提高了新抗菌藥物上市的數(shù)量。
但大多數(shù)批準(zhǔn)細(xì)菌感染藥物都與已知藥物相似。細(xì)菌耐藥的威脅越來越大，世衛(wèi)組織將開發(fā)針對(duì)碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌鮑曼不動(dòng)桿菌、銅綠假單胞菌和腸桿菌科的藥物列為最高優(yōu)先事項(xiàng)。
截至2019年底，全世界有53種抗菌藥物正在進(jìn)行臨床評(píng)估。熱帶傳染病影響著全世界10億多人，繼續(xù)給發(fā)展中國(guó)家造成重大負(fù)擔(dān)。瘧疾藥物合資公司（MMV）在開發(fā)瘧疾藥物管道方面取得了重大進(jìn)展，該合資公司還支持了2018年批準(zhǔn)的塔非諾喹的開發(fā)。
二十一世紀(jì)見證了一些威脅發(fā)展中國(guó)家和發(fā)達(dá)國(guó)家的病毒性流行病的大流行，包括2002年的SARS疫情、2015-2016年的寨卡病毒疫情、2013-2016年的西非埃博拉病毒疫情和2016年的黃熱病疫情，還有最近還在持續(xù)的由SARS-CoV-2引起的COVID-19大流行，已在全球感染4600萬人，迄今為止已奪走近120萬人的生命。
FDA已經(jīng)建立了一個(gè)緊急計(jì)劃來加速潛在的COVID-19治療，即冠狀病毒治療加速計(jì)劃（CTAP）。治療方法包括恢復(fù)期血漿，幾類抗病毒藥物，包括RNA聚合酶抑制劑、蛋白酶抑制劑和病毒進(jìn)入抑制劑，中和抗體，目前有五種治療方法被批準(zhǔn)用于緊急使用（EUA）等。
心血管疾病與代謝綜合征
非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD）和非酒精性脂肪性肝炎是臨床試驗(yàn)的一個(gè)活躍領(lǐng)域，具有多種不同的治療作用機(jī)制。由于NAFLD的治療沒有經(jīng)批準(zhǔn)的介入療法，因此該病的臨床需求嚴(yán)重得不到滿足。
最近正在研究的藥物包括法尼類X受體激動(dòng)劑阿苯膽酸、PPARα/δ雙激動(dòng)劑依拉貝諾、CCR 2/5型雙拮抗劑塞尼昔洛克和ASK1抑制劑塞隆塞替布等。
阿苯膽酸在III期中期分析中改善纖維化，但elafibranor和selonsertib均未達(dá)到其NASH解決和纖維化的主要終點(diǎn)。Cenicriroc的III期臨床數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)要到2020年末才能獲得。
迄今為止，心血管疾病仍然是全世界的頭號(hào)死因，每年奪走近1800萬人的生命。心血管疾病的一個(gè)主要驅(qū)動(dòng)因素是代謝綜合征，這是一組經(jīng)常同時(shí)發(fā)生的疾病：肥胖、高血糖、血脂異常和高血壓。最近，2個(gè)三期臨床試驗(yàn)完成了對(duì)低密度脂蛋白（LDL）膽固醇升高患者的研究。
腫瘤的免疫治療已經(jīng)改變了癌癥患者的治療選擇，是腫瘤藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的最重要的最新進(jìn)展之一。自第一個(gè)I-O藥物pembrolizumab上市以來，服用這些藥物的患者人數(shù)從2014年的2500人增加到2018年的200多萬人。
尤其是PD-1和PD-1L靶向I-O藥物正在成為美國(guó)治療實(shí)體瘤的一線療法，如轉(zhuǎn)移性NSCLC、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤和轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌。
CD19在多種B細(xì)胞惡性腫瘤中表達(dá)，但針對(duì)CD19的傳統(tǒng)單特異性CD19抗體的療效有限。第一個(gè)CD19靶向抗體blinatumomab于2014年獲得批準(zhǔn)，2種靶向CD19的新藥于2020年獲得批準(zhǔn)（他法昔單抗cxix和brexucabtagene autoleucel）。
Brexucabtagene autoleucel是第三個(gè)被批準(zhǔn)的嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞療法，通過重組患者T細(xì)胞來靶向表達(dá)CD19的腫瘤細(xì)胞。
繼PD-1和CTLA-4之后，第三種抑制性受體LAG3作為I-O治療方法的靶點(diǎn)受到關(guān)注。LAG3同樣抑制T細(xì)胞活化和細(xì)胞因子釋放。LAG3可提供對(duì)PD-1的協(xié)同作用，因此正在與抗PD1治療相結(jié)合進(jìn)行研究。三種旨在抑制抑制信號(hào)傳導(dǎo)的LAG3靶向抗體目前正在臨床試驗(yàn)中進(jìn)行評(píng)估（BMS-986016、LAG525和MK-4280）。
腫瘤.新的生物標(biāo)志物
抗-PD-1和-PD-L1療法已被證明對(duì)多種實(shí)體腫瘤和血液腫瘤有效。然而，不同惡性腫瘤和臨床試驗(yàn)的客觀緩解率不同。此外，7%到34%的患者經(jīng)歷了高級(jí)別的免疫相關(guān)不良事件。目前，沒有有效的生物標(biāo)志物可用于選擇對(duì)治療最敏感的患者。
在腫瘤治療領(lǐng)域的一個(gè)令人鼓舞的發(fā)展中，使用生物標(biāo)志物來選擇合適的患者群體在整個(gè)十年中穩(wěn)步增加，截至2018年，40%的腫瘤臨床試驗(yàn)使用生物標(biāo)志物。識(shí)別生物標(biāo)志物以預(yù)測(cè)PD-1/PD-L1治療的反應(yīng)性并降低不良事件的風(fēng)險(xiǎn)是一個(gè)重要領(lǐng)域，正在考慮的生物標(biāo)志物包括腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、錯(cuò)配修復(fù)缺陷和腸道微生物組分等。
腫瘤.靶向DNA損傷修復(fù)途徑的研究
靶向DNA修復(fù)機(jī)制是一種安全有效的方法，這一發(fā)現(xiàn)為癌癥患者提供了新的治療方法。自2014年批準(zhǔn)首個(gè)PARP抑制劑olaparib 以來，又有3種PARP抑制劑進(jìn)入市場(chǎng)。
此外，其他DNA損傷修復(fù)蛋白作為多種腫瘤的治療靶點(diǎn)也在研究中。第一個(gè)ATR抑制劑M6620/berzosertib聯(lián)合吉西他濱用于鉑耐藥卵巢癌患者的II期試驗(yàn)中顯示出療效。幾種DNA-PK抑制劑已作為單一或組合也已進(jìn)入臨床治療。ATM抑制劑也已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，以評(píng)估單藥治療或與奧拉帕利和化療聯(lián)合使用的安全性。
創(chuàng)新新模式
新的治療方式為以前認(rèn)為的不可成藥靶點(diǎn)和信號(hào)通路提供了無數(shù)的成藥機(jī)會(huì)。在過去的十年中，RNA靶向療法的批準(zhǔn)數(shù)量急劇增加，更多的藥物處于臨床試驗(yàn)的晚期階段。ADC利用識(shí)別癌細(xì)胞抗原的抗體將細(xì)胞毒性藥物靶向癌細(xì)胞，使抗癌藥物數(shù)量的快速增長(zhǎng)。
自從第一個(gè)雙特異性抗體blinatumomab（2014年，CD9/CD13, 急性淋巴細(xì)胞白血病）獲批以來，雙特異性抗體在所占的份額越來越大，2018年上升至抗體藥物的25%，2019年有57種雙特異性抗體在臨床試驗(yàn)中。
利用泛素-蛋白酶體系統(tǒng)（UPS）靶向降解蛋白質(zhì)來降低疾病相關(guān)蛋白質(zhì)的水平正成為一個(gè)新的藥物研發(fā)領(lǐng)域。自2014年以來，蛋白質(zhì)降解劑領(lǐng)域投資超過35億美元，其中蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體（PROTAC）在蛋白質(zhì)降解劑的開發(fā)中占很大份額。
2019年，ARV-110成為第一個(gè)進(jìn)入臨床的PROTAC，其是一種口服有效的雄激素受體降解劑，用于治療轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗前列腺癌。I期臨床數(shù)據(jù)表明，該藥物具有可接受的安全性和藥效。
基因編輯是另一個(gè)經(jīng)歷爆炸性增長(zhǎng)的領(lǐng)域。2012年，發(fā)現(xiàn)CRISPR-Cas9可以用作高效基因編輯的工具，大大加速了這種增長(zhǎng)。一些CRISPR療法已經(jīng)啟動(dòng)，大多數(shù)集中于T細(xì)胞或造血干細(xì)胞的體外編輯。然而，在2019年，第一個(gè)人體CRISPR研究啟動(dòng)，用于CEP290基因突變的眼部疾病Leber先天性黑蒙10（LCA）。
全文總結(jié)
2010年至2019年，NME和BLA批準(zhǔn)的中位數(shù)相比前十年增加了60%。最近制藥行業(yè)的產(chǎn)出可能與監(jiān)管激勵(lì)措施有關(guān)，如突破性治療、快速通道指定和孤兒藥物和增益法案等。此外，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院在基礎(chǔ)神經(jīng)科學(xué)研究方面增加的投資最近與中樞神經(jīng)系統(tǒng)創(chuàng)業(yè)投資的增加有關(guān)。
新治療模式的出現(xiàn)進(jìn)一步促進(jìn)了治療領(lǐng)域和方法的進(jìn)步，而傳統(tǒng)的藥物靶向治療方法并沒有受到影響。2010年至2019年，F(xiàn)IC批準(zhǔn)數(shù)量占所有藥品批準(zhǔn)量的37%，高于2009年的17%。
在I-O等新機(jī)制上的重大突破改變了患者的預(yù)后，并導(dǎo)致了新的更有效的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)。隨著該行業(yè)進(jìn)入新的機(jī)制和新的患者群體，臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)可能會(huì)更加復(fù)雜，導(dǎo)致更長(zhǎng)和更昂貴的開發(fā)時(shí)間成本。使用伴隨診斷來預(yù)測(cè)正確的患者群體對(duì)于減少昂貴或長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)的消耗將變得越來越重要。
最后，新的藥物和診斷必須是患者負(fù)擔(dān)得起的，可以獲得的，與現(xiàn)有藥物差異化的產(chǎn)品。過去十年的成功給整個(gè)行業(yè)帶來了希望，藥物研發(fā)企業(yè)和機(jī)構(gòu)將迎接新的挑戰(zhàn)，繼續(xù)為患者提供亟需的新藥。
參考文獻(xiàn)：https://doi.org/10.1021/acs.jmedchem.0c01516
來源：精準(zhǔn)藥物
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