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質(zhì)量研究在藥學(xué)研究資料中的占比很高，也是藥品注冊(cè)申報(bào)的藥學(xué)資料中的重點(diǎn)內(nèi)容，無論是原料藥還是制劑的質(zhì)量研究都離不開分析方法的開發(fā)，驗(yàn)證/確認(rèn)，轉(zhuǎn)移。分析方法的最終歸宿是轉(zhuǎn)移至QC實(shí)驗(yàn)室，并應(yīng)用于中間體，成品的檢驗(yàn)，穩(wěn)定性樣品的檢測(cè)等。但是看似簡(jiǎn)單的方法轉(zhuǎn)移過程卻很容易出現(xiàn)問題，導(dǎo)致的直接結(jié)果就是QC實(shí)驗(yàn)室的偏差不斷，影響檢測(cè)的結(jié)果和周期，因此，作為研發(fā)人員如何使自己開發(fā)的方法更利于轉(zhuǎn)移是我們研發(fā)中需要重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容。本人結(jié)合研發(fā)經(jīng)驗(yàn)小結(jié)了可直接影響方法轉(zhuǎn)移的制劑有關(guān)物質(zhì)分析方法開發(fā)時(shí)需要考慮因素如下，希望可以與廣大同仁共同探討。

1 、重復(fù)性良好的供試品制備方法

1.1復(fù)雜前處理過程

如果產(chǎn)品的劑型為片劑，那么在供試品的制備中一般會(huì)有提取的過程，可以應(yīng)用超聲或萃取等方式，所以在制備中需要增加提取回收率的考察，以確定在制備樣品中的平行性，保證供試品制備中的重復(fù)性良好。避免因?yàn)槿藛T操作中的系統(tǒng)誤差的大小造成測(cè)得值的偏差。

1.2供試品穩(wěn)定性

如果供試品的穩(wěn)定性較差，很容易在平行制備6份供試品等待進(jìn)樣的過程中，供試品發(fā)生降解，導(dǎo)致最大單雜增大，重復(fù)性的RSD不合格。對(duì)于加標(biāo)試驗(yàn)，如果供試品降解中產(chǎn)生加標(biāo)的雜質(zhì)，同樣會(huì)導(dǎo)致加標(biāo)雜質(zhì)的RSD不合格。

舉例：某注射液包含2個(gè)已知雜質(zhì)：雜質(zhì)I和雜質(zhì)II，但是二者的0h雜質(zhì)水平分別低于限度的30%，在重復(fù)性試驗(yàn)中應(yīng)用加標(biāo)試驗(yàn)考察方法的重復(fù)性，但是供試品溶液12h內(nèi)穩(wěn)定，并且很容易降解產(chǎn)生雜質(zhì)I，以下分別為供試品在溶液穩(wěn)定性時(shí)間內(nèi)與溶液穩(wěn)定性時(shí)間外的測(cè)得的雜質(zhì)水平及RSD結(jié)果：

情形1：供試品在溶液穩(wěn)定性時(shí)間內(nèi)

情形2：供試品在溶液穩(wěn)定性時(shí)間外

專屬性是方法開發(fā)中的首要關(guān)注點(diǎn)，只有專屬性良好的方法才有繼續(xù)其檢測(cè)準(zhǔn)確度等價(jià)值。然而研發(fā)人員在開發(fā)方法之處意識(shí)到專屬性的重要性，同樣也致力于采用強(qiáng)制降解，雜質(zhì)加標(biāo)的系統(tǒng)適用性等方案進(jìn)行專屬性的考察，最后開發(fā)的方法具有專屬性良好的性質(zhì)，也正常通過了方法學(xué)的驗(yàn)證試驗(yàn)，但是在方法轉(zhuǎn)移的時(shí)候卻很可能發(fā)生分離度降低，專屬性變差的情形，此時(shí)前期費(fèi)力的驗(yàn)證工作極有可能被推翻重做。因此，在方法開發(fā)之處，優(yōu)化出專屬性良好的方法之后，需要換一臺(tái)儀器，最好是換一種品牌的儀器考察各目標(biāo)峰之間的分離情況，當(dāng)然可以選擇與QC實(shí)驗(yàn)室相似的儀器進(jìn)行專屬性的考察，重現(xiàn)性足夠好的專屬性更有利于方法的轉(zhuǎn)移。另一方面還需要考察色譜柱對(duì)專屬性的影響，如果選擇用擬定的色譜柱的新柱后發(fā)現(xiàn)色譜峰形變差，分離度變化時(shí)，需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析，進(jìn)行多個(gè)批號(hào)的色譜柱考察。最后，試劑的廠家和級(jí)別對(duì)專屬性的影響，如果選用的試劑為分析級(jí)是否存在鬼峰的情況，也是需要加以考慮的。

2  專屬性的重現(xiàn)性良好

3  、耐用性的充分考察

  耐用性絕不是方法學(xué)驗(yàn)證中作為收尾驗(yàn)證項(xiàng)被輕視的一項(xiàng)，而是在方法開發(fā)之初就應(yīng)該給予高度重視的項(xiàng)目。因?yàn)橥ㄟ^努力開發(fā)的方法很可能在耐用性考察中放在次位，而重新得出更優(yōu)的方法。在方法開發(fā)階段的耐用性考察中，研發(fā)人員更愿意通過代表性的系統(tǒng)適用性溶液去考察分離度，而對(duì)于微小條件變化下雜質(zhì)水平的變化的關(guān)注比較少。方法開發(fā)階段的耐用性按照方法驗(yàn)證中的要求進(jìn)行充分的考察，一方面可以進(jìn)行方法的預(yù)驗(yàn)證，另一方面可以對(duì)方法是否為最優(yōu)條件進(jìn)行評(píng)價(jià)，對(duì)于限制比較嚴(yán)格的條件可以通過考察的結(jié)果給予限定和要求。研發(fā)中開發(fā)的方法可以通過耐用性的充分考察，那么在方法進(jìn)行轉(zhuǎn)移的過程中即使出現(xiàn)了操作人員在配置流動(dòng)相中的混合比例的微小變化，儀器之間的微小差異都會(huì)避免發(fā)生測(cè)量結(jié)果的偏差，不至于發(fā)生雜質(zhì)個(gè)數(shù)減少，雜質(zhì)水平測(cè)得值偏離較大的情況。

4 、 研發(fā)中的偏差管理

  QC實(shí)驗(yàn)室是在GMP體系下的，發(fā)生偏差需要按照要求進(jìn)行系統(tǒng)的調(diào)查分析。然而研發(fā)階段因?yàn)槲创_定的因素比較多，所以對(duì)于各別圖譜中出現(xiàn)的如污染等原因造成的鬼峰不會(huì)過分的追查原因，以解決問題為出發(fā)點(diǎn)就可以。但是研發(fā)中適當(dāng)?shù)膽?yīng)用偏差管理也是十分必要的。如果方法開發(fā)結(jié)束，進(jìn)入驗(yàn)證階段后，相當(dāng)于方法是固定的，此時(shí)出現(xiàn)的空白與供試品溶劑峰不一致等情況，需要認(rèn)真的進(jìn)行偏差分析，以找到問題的根源為目標(biāo)，需要進(jìn)行偏差調(diào)查，最后如果得出需要試劑瓶，容量瓶等特殊潔凈或潤(rùn)洗要求，都需要在SOP中給予規(guī)定，因?yàn)檠邪l(fā)中更充分的研究分析，更有利于轉(zhuǎn)移的順利進(jìn)行。

總之，更利于轉(zhuǎn)移的方法具備的特征應(yīng)該是專屬性強(qiáng)，耐用性好，重現(xiàn)性好，是一種簡(jiǎn)便的，通用的方法，而不是苛刻的，復(fù)雜的方法。在開發(fā)方法之初考慮的因素包含轉(zhuǎn)移過程中可能遇到的問題，比如適度的偏差管理系統(tǒng)，就會(huì)在轉(zhuǎn)移過程中達(dá)到事半功倍的效果，最終會(huì)提高轉(zhuǎn)移的效率和效果。