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導讀：本文介紹了美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對新生物制品以及生物仿制藥申報的許可流程及要求，包括了藥品的審批類別以及調研性新藥、臨床試驗、新藥申請和生物制品許可申請幾個重要環(huán)節(jié)的FDA審批要求。通過對美國生物制品申報審核機制的介紹，以期為我國生物醫(yī)藥制品的審批認證提供重要的信息和借鑒。

 

FDA對新藥在美國上市銷售前的監(jiān)管和審批始于1938年。所有在美國上市的新藥需遵循新藥上市的評審程序，F(xiàn)DA將會對充分證明了藥品安全性和有效性的申請者頒發(fā)許可執(zhí)照，只有成功通過新藥申請的制造商才能在美國市場銷售新醫(yī)藥制品。FDA認為新藥的申請應具備明確的研究目的、恰當?shù)脑囼炘O計、確切定義患者對治療反應的評價方法、有科學依據(jù)的患者篩選方法以及具備適當?shù)拇胧┠軌驅⑵蛐詼p到最小，在具備了上訴要求并且證明了藥品效益大于風險的情況下便可以批準其上市銷售。而對于劑型、安全性、濃度、給藥途徑、質量、療效和適應癥與原研藥一致的仿制藥，在美國上市需提交FDA仿制藥申請，獲批后只要不與原研藥的專利保護和獨享權沖突，申請者可以生產并上市該仿制藥。

 

1. 藥品審批類別

 

FDA將人用藥品大致分為了4大類，分別為處方藥、非處方藥、植物藥以及生物制品。生物制品按照類別的不同以及監(jiān)管屬性的不同，主要以處方藥和生物制品兩類途徑進行上市申請。處方藥分為創(chuàng)新藥（New drug）和仿制藥（Generics）兩大類，創(chuàng)新藥需經過特定的FDA新藥上市前審批，而仿制藥的上市則采用《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（FD&C Act）505(j)規(guī)定的簡化新藥申請（ANDA）的批準程序。非處方藥（OTC）采用“OTC專論”（OTC Monographs）的法規(guī)管理系統(tǒng)，列入該專論系統(tǒng)的非處方藥上市無須經過上市前審批。未列入OTC專論的藥品上市途徑主要有：(1) 向FDA遞交請愿，要求列入OTC專論；(2) 首先申請作為新處方藥上市，銷售多年后再申請轉為OTC資格；(3) 按照仿制藥申請程序（ANDA）上市。

 

在植物藥的類別中，一些具有悠久歷史的植物藥成分已歸入OTC專論，而新的植物藥則必須經新藥審批途徑上市。生物制品中的低風險類生物制品無需通過新藥申請上市，生物仿制藥（biosimilars）有其特殊的351(k)申請途徑，而治療性新生物醫(yī)藥制品等一類具有較高風險的制品需經過新藥審批后方可上市。圖1中紅色圓圈覆蓋的內容代表了需要經過FDA新藥審批的藥品類別。

圖1 需經過FDA新藥審批的藥品類別

 

2. 新生物制品申報許可流程及要求

 

生物制品作為特殊的藥品，其獲取FDA的許可執(zhí)照（License）必須滿足《公共健康與服務法》（Public Health Service Act，PHS Act）第351部分（Section 351）中關于生物機構和制品許可證頒發(fā)的要求，以及《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法》（The Federal Food，Drug and Cosmetic，F(xiàn)D&C Act）第505部分（Section 505）“新藥”的要求。

 

新藥通過審批成功面市主要需經過臨床前研究、調研性新藥申請（Investigation New Drug，IND）、臨床研究、新藥申請（New Drug Application，NDA）、審批以及上市后監(jiān)管幾個階段（圖2）。

 

值得注意的是，大部分的生物醫(yī)藥制品通常都進行生物制品許可申請（Biologics license Application，BLA），只有少部分的生物制品（主要是重組荷爾蒙，如胰島素、人體生長激素等）由于歷史原因作為藥物進行NDA的申請。因此，生物醫(yī)藥制品BLA與NDA為兩個并列的階段，申報者依據(jù)申報品的屬性采用不同的申報途徑。PHS Act規(guī)定在美國各州銷售生物制品者必須持有許可證。

 

當新藥在三期臨床試驗結束之后，申請人可向FDA提出進行生物制劑許可申請（BLA）或新藥申請（NDA），在充分證明了藥品的安全性、療效、質量達標后，可核發(fā)藥品證書，藥品才能進入新藥申報審批階段。新藥申請和生物制劑許可申請的審評程序包括：申請書的受理、新藥技術審評、現(xiàn)場考察、通知審評結果、雙方交流（申請?zhí)峤磺皶h、中期會議、審評終結會議和其他會議）等。

 

新藥申請被批準后，為了持續(xù)保證藥品的安全性和有效性，F(xiàn)DA將對批準上市的藥品進行上市后監(jiān)管。上市后監(jiān)管包括生物制品的批簽發(fā)、上市后不良反應事件的通報、生物制品召回等。制造商被要求進行更多的額外臨床實驗，這被稱為新藥臨床試驗IV期（Postmarketing Clinical Trials）。而藥品制造商也必須及時審查并向FDA報告它所掌握的每一起藥物不良反應事件。十分嚴重和致命的藥物不良反應事件必須在15日內上報，其他事件則按季度上報。

圖2 新藥的研發(fā)上市流程

 

2.1. 調研性新藥（IND）

 

FDA對新藥的監(jiān)管始于申報者遞交IND申請，F(xiàn)DA將主要就IND申請者提供的非臨床試驗體外安全數(shù)據(jù)與動物實驗數(shù)據(jù)進行審核，以決定此藥是否足夠安全進入人體試驗階段。FDA根據(jù)新藥的需求不同，將IND分為獲得上市許可的商業(yè)性IND和調研性（非商業(yè)）IND。非商業(yè)性IND的申請，又可依據(jù)目的的不同分為研究者IND、緊急使用IND以及治療IND。研究者IND一般由該研究的醫(yī)生提出并主導；緊急IND一般由FDA在緊急情況下授權使用；治療IND針對嚴重威脅性的疾病并且具有質量前景的實驗性藥品，在臨床試驗正在進行時FDA即同時進行審批工作。

 

無論是否已在美國之外的其他國家進行過臨床研究，只要是在美國申請IND研究，必須填報FDA 1571和FDA 1572表格。申請表需提供申報者名稱、聯(lián)系方式等信息；還需闡述研究計劃，包括研究原理、適應癥、評價方法、預計臨床試驗方案等；申報者還需提供一份調研者手冊，該手冊用于協(xié)助參與醫(yī)師了解該調研過程。除此之外，申請還需包括另外三大領域的信息：

 

1.臨床研究方案和研究人員信息。詳細的臨床程序以及關于研究人員的資質等信息。

 

2.藥品的生產信息。包括組分、雜質、穩(wěn)定性、藥物來源和質量控制等方面的等信息。

 

3.動物藥理和毒理研究。臨床前動物試驗資料數(shù)據(jù)，須遵守良好實驗室規(guī)范（GLP），未遵守應加以說明。

 

IND申請所需的材料以及聯(lián)邦法規(guī)對應的要求如表1所示。

 

表1 IND所需材料以及對應的法規(guī)

提交IND信息，根據(jù)監(jiān)管分類申請材料將會被分配給藥品審評與研究中心（CDER）或生物制品審評與研究中心（CBER）。CDER或CBER將會組建IND評審團隊，該評審團隊包括項目管理者、產品/CMC（化工生產質控）評審員、藥理/毒理評審員、統(tǒng)計學評審員等。評審團隊的審查重點為合理安全性的考慮。如果提交的材料無缺陷，F(xiàn)DA必須在收到申請之后一個月內予以答復，否則表示已批準進入人體試驗，自動進入臨床試驗階段。IND申請流程如圖3所示。

圖3 IND申請和審批流程

 

2.2臨床試驗（Clinical trials）

 

臨床試驗的目的為評價調研性新藥是否可以安全、有效地用于防止或診斷某特定疾病或病癥，試驗結果將是藥品批準與否的一項最重要的指標。在申請者提出的新藥IND被FDA審查認可后，所提出的臨床試驗計劃書（包括參與臨床試驗的人數(shù)、試驗進程、試驗用藥物及劑量以及其他相關細節(jié)等）需再經倫理委員會（Institutional review board，IRB）審核監(jiān)督，保證參與者是自愿參加且必須要告知其可能發(fā)生的危險，并且研究人員需采取適當?shù)拇胧┍Ｗo實驗者免受傷害。

 

臨床試驗分為四期，每一期要通過之后才可進入到下一期，只有通過前三期才被允許提出新藥申請（NDA）或生物制品許可申請（BLA）。

 

Ⅰ期臨床（Phase I）。針對健康志愿者，主要目的是觀察新藥對人體的安全性、是否產生副作用、初期的藥物動力學（Pharmacokinetics）以及藥物的分布、吸收、代謝及排泄等。

 

Ⅱ期臨床（Phase II）。針對少數(shù)患者，主要了解試驗新藥的療效，進行藥理研究，確定用途、短期毒性以及藥物相互作用等，確定藥物的有效性，同時安全性與毒副作用也是密切觀察的對象。

 

Ⅲ期臨床（Phase III）。針對多數(shù)患者，目的在于全面研究藥品安全性與療效。針對不同的人體族群、不同的計量、與其他藥物的交互反應以及長效服藥的副作用等開展試驗。此階段是整個新藥試驗的主要階段，通常是在第二階段完成后應與FDA協(xié)商（End of phase3 meeting），征求FDA的建議。

 

Ⅳ期臨床（Phase IV）。在新藥批準后進行，主要是測試藥品的長期安全性和是否針對新的種群有副作用等。

 

2.3新生物制品申請和審批

 

在完成臨床試驗之后，藥品申請者應將非臨床研究數(shù)據(jù)、臨床試驗結果、以及各項要求的符合性文件提交給FDA審核，以確定是否批準新藥的上市。FDA審核全部的動物與人體試驗數(shù)據(jù)、藥物代謝及動力學數(shù)據(jù)和藥物生產的GMP數(shù)據(jù)等。

 

新生物制品在進行許可申請時，依據(jù)劃分屬性的不同分別可以采取生物制品許可申請（BLA）和新藥申請（NDA）途徑。申請者提交BLA或NDA被接受之后，則進入評審階段。生物醫(yī)藥制品依據(jù)不同的屬性，分別提交CBER和CDER進行審核，醫(yī)學、藥品、微生物學以及化學家等組成的審核組對提交的申請材料進行審核。期間將由相應的顧問委員會公開詳細討論試驗結果和正反意見，這些顧問成員均為特殊政府雇員（SGE），并事先經過利益沖突（COI）篩選。評審通過后FDA會進行制造現(xiàn)場的核查以及審查標簽是否合格。批準上市之后通常還會進行臨床試驗四期以持續(xù)對藥品的安全性進行追蹤和審核。產品獲準上市后，F(xiàn)DA必須在網(wǎng)上通告，審評簡要報告須在48小時內公布，包括所有評審記錄和決議信的完整決議文件須在30天內公布。

 

BLA及NDA的申報審批流程如圖4所示。

圖4 BLA和NDA申請及審批流程

 

1) BLA

 

大部分的生物醫(yī)藥制品都采取BLA途徑。在完成臨床試驗之后，即可進行BLA申請。在進行BLA申請時，申請者需向美國FDA提交用于支持評審和最終批準該藥物在美國上市和銷售的文件材料，包括了原材料、生產工藝、動物實驗和臨床試驗等數(shù)據(jù)。

 

申請者需填報FDA 356h表，并主要需提交以下信息：

 

申請者信息。包括申請者的名稱、地址和電話，生產者的名稱和地址；

 

產品/制造信息。包括原材料，制造和控制過程，污染/交互污染信息，環(huán)境評估等；

 

所有IND資料；

 

臨床試驗（I-III期）所有數(shù)據(jù)；

 

副作用；

 

產品標簽等。

 

針對提供的信息，F(xiàn)DA的審批規(guī)程將主要包括對IND申請中的所有信息，包括臨床前研究（動物試驗）、臨床研究（人體試驗）數(shù)據(jù)進行審核；評估臨床試驗的結果和分析；審核標簽內容以及通過生產設施及主要臨床試驗基地的美國FDA現(xiàn)場檢查（Inspection）。

 

在BLA的審核通過后，還需滿足下列要求：

 

年度報告：PMC狀態(tài)（21 CFR 601.70）；

 

其他需要提交的材料：副作用事件（21 CFR 600.80）、銷售概要（21 CFR 600.81）、生物反常報告（21 CFR 600.14）以及廣告和促銷標簽；

 

周期cGMP審核。

 

另外，依據(jù)21 CFR 601.12的規(guī)定，在BLA通過審核后，一旦涉及生產和標簽變更時都應及時向FDA報告。

 

2) NDA

 

目前，仍有少部分的生物制品，如胰島素、胰高血糖素、人體生長激素等以NDA的途徑申報。在完成臨床試驗的第三期之后，申請者除提供藥物對人體的作用及藥物的制造過程外，還需要提供所有的動物、人體試驗資料及數(shù)據(jù)分析結果。當NDA的申請?zhí)峤唤oFDA時，F(xiàn)DA有60天時間決定是對申請進行建檔以進一步審查，或對文件不完全或缺少某些測試項目的申請予以拒絕。NDA的審批標準為新藥按照預期使用時是否安全和有效，是否藥物的益處遠大于風險；新藥的標簽是否合適，應該還有哪些內容；藥物的制造和品控過程是否能保證藥物的濃度、質量和純度。

 

NDA的撰寫可按照21 CFR 314.50的NDA要求，也可采取ICH建立并廣泛實施的《通用技術文件》（CTD）模式。藥物檔案（DMF）也是NDA部分資料申報的形式之一，用以支撐IND、NDA和ANDA。FDA目前鼓勵采用電子申報。

 

NDA需要提交的表格及關注的部分包括了FDA 356h表（申請市售人體用新藥、生物藥品或抗生素藥品）、FDA 3397表（費用）以及FDA 3331表（新藥應用領域報告）。其主要的內容涵蓋了行政管理和處方信息、CTD申報內容和格式大綱、質量、非臨床研究報告以及臨床研究報告。

 

與上一節(jié)所述FDA對BLA的主要審批規(guī)程類似，F(xiàn)DA對NDA提交信息的審批也包括以下幾個方面：

 

調研性新藥(IND)申請中的所有信息，包括所有臨床前研究（動物試驗）、臨床研究（人體試驗）數(shù)據(jù)；

 

臨床試驗的結果和分析；

 

標簽內容；

 

通過生產設施及主要臨床試驗基地的美國FDA現(xiàn)場檢查（Inspection）。

 

3. 評審類型

 

1992年,根據(jù)《處方藥用戶付費法》(Prescription Drug User Act，PDUFA), FDA同意加快藥物評審并且制定了標準評審（Standard Review）和優(yōu)先評審（Priority Review）兩種評審周期體系。

 

標準評審適用于那些比市售藥品的療效有少許提高和改進的大多數(shù)藥物，2002年修訂的PDUFA規(guī)定新藥申請的標準評審應在10個月時間期限完成。優(yōu)先評審適用于能夠在治療上比已上市的藥品有顯著改進，或提供了一種市面上并不存在的治療方法的藥品。優(yōu)先評審使評審時間大為縮短，完成評審的目標期限為6個月。

 

由于FDA意識到獲取臨床數(shù)據(jù)的時間可能很長，有時甚至需要長達幾年時間。因此，F(xiàn)DA于1992年制定了加速批準（Accelerated Approval）的規(guī)定，允許較早通過那些用來治療重大疾病的藥物。藥物申請者需要提交一份基于“替代性終點”（Surrogate endpoint）分析方法的信息。替代性終點是指對臨床試驗中的實驗進行衡量的指標或替代衡量方法，用來代表一種有意義的，如存活或癥狀改善等臨床結果。采用替代性終點可大大縮短藥品審批的過程中寶貴的時間。例如，F(xiàn)DA可以不用等到藥品確實能延長腫瘤病人存活時間的數(shù)據(jù)產生后再做判斷，取而代之的是，可以依據(jù)經過藥物處理后的腫瘤變小這一證據(jù)而通過藥物的審核，因為這一證據(jù)可以合理地推測到實際的臨床效果。在FDA通過藥品審核后，藥品廠商仍然需要在臨床Ⅳ期中繼續(xù)驗證腫瘤縮小這一證據(jù)是否與腫瘤病人的存活時間延長有關。如果第四期的數(shù)據(jù)證實了該推斷，那么FDA將按傳統(tǒng)的模式給予該藥品批準；如果第Ⅳ期結果不足以支撐該推斷，那么FDA將啟動監(jiān)管程序，可能命令該藥品退市。加速批準的模式節(jié)省了藥品從研發(fā)到上市的時間，有利于那些潛在可以治療重大疾病的藥品面試。

 

此外FDA審批還有“快速途徑”（Fast Track）方式，適用于解決尚未滿足醫(yī)學需求（unmet medical need）的產品和要求，即針對那些市面上還未出現(xiàn)的或潛在的療效優(yōu)于市面上已有藥物的、有潛力治療嚴重和危急生命疾病的新藥研發(fā)和審批。申請藥物必須比已有藥物有更好的療效、避免了已有療法的嚴重副作用、提高了對重點疾病的診斷并且顯著減少了臨床的毒性，滿足這幾點要求才能被分配為快速途徑。另外，大多數(shù)被分配為快速途徑的藥物都有可能被FDA認定可以接受優(yōu)先評審。藥品公司可以在研發(fā)過程中的任何時間申請將藥物列入快速途徑。FDA將在60天內對公司的申請做出答復。

 

4. 生物仿制藥（Biosimilars）審批

 

生物仿制藥是指與已獲批的生物制品（參照品/原研品）高度相似的生物制品。盡管在臨床上非活性成分上有細微差別，但是生物仿制藥和已獲批生物制品之間，兩者在安全性、純度及效力方面不存在具有臨床意義的重大差別。

 

2010年，《生物制品價格競爭和創(chuàng)新法案》（BPCI Act）作為醫(yī)療改革法案《保護患者與廉價醫(yī)療服務法案》（Affordable Care Act）的一部分正式生效，法案對PHS Act進行了修改并且制定了351（k）節(jié)，授予了FDA批準生物仿制藥的權利并且設立了生物仿制藥簡化申請途徑。生物仿制藥只要證明了與FDA已許可的生物制品具有生物相似性或可互換性即可通過申請。

 

生物仿制藥的許可申請流程與多數(shù)的生物醫(yī)藥制品類似。不同的是，生物仿制藥的提交信息側重于展示其與已受FDA許可的生物醫(yī)藥產品（參考產品）具有通用或生物相似性。

 

351(k)提交的申請信息至少包括：

 

證明與原研制品具有生物相似性；

 

在假設相同的使用條件下，證明與原研制品具有相同的作用機理；

 

仿制藥標簽上標注的使用條件在原研制品中已獲得批準；

 

證明與原研制品具有相同的給藥途徑、劑量和強度。

 

證明生物相似性的證據(jù)來自于分析研究、動物研究及臨床研究。其中分析研究中，盡管在臨床非活性成分上有細微差別，但是分析數(shù)據(jù)能夠證明生物仿制藥和已獲批生物制品之間具有高度相似性；動物研究須包括毒理評定；臨床研究中，在原研藥的一種或多種使用條件下，對仿制藥免疫原性、PK、PD的評估足夠證明其安全、純度和功效進行比較，但不需要完整的臨床試驗數(shù)據(jù)。

 

據(jù)醫(yī)療改革法案中的規(guī)定，生物仿制藥的申請人在新藥獲準銷售的四年內不得向FDA提交生物仿制藥的簡化申請，而FDA不可在新藥獲準銷售的12年內批準生物仿制藥的簡化申請，從而保證了新藥的市場獨占期最少為12年。同時，簡化申請途徑在新藥的制造商和生物仿制藥之間建立了一個有關專利交換的機制，即要求生物仿制藥的申請者在收到FDA接受申請的第20天內，向新藥制造商提供一份申請副本，并披露其生產流程。在收到信息的60天內，新藥制造商必須向仿制藥申請者提供一份專利清單，列出所有被仿制藥侵權專利，并向對方指出愿意許可授權的專利。而仿制藥的申請者必須在收到專利單的60天內提供一份聲明，詳細說明為何專利清單所列專利無效，不可強制執(zhí)行或不會被仿制產品侵權，否則仿制藥的申請人必須聲明在專利過期之前不會商業(yè)營銷仿制藥。針對此聲明，新藥的制造商必須在60天內，詳細說明所列專利為何有效、可執(zhí)行且被仿制藥侵權。

 

5. 總結

 

美國是全球生物醫(yī)藥產業(yè)發(fā)展最為迅速的國家，對新生物制品和生物仿制藥的申報審核全過程擁有嚴格和完善的運行機制。FDA制定的生物醫(yī)藥制品的市場準入要求以及對生物制品的審批指標在很大程度上反映了技術的進步和對質量、安全及功效的最高標準。