您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 科研開(kāi)發(fā)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-03-16 09:28
摘要：新藥研發(fā)的漫長(zhǎng)周期使得研發(fā)過(guò)程中的風(fēng)險(xiǎn)極易被忽略。如何在新藥I期臨床前做好相關(guān)研究及降低風(fēng)險(xiǎn)，且看本文給出怎樣的建議。
本文譯自（Discovering and Developing Molecules with Optimal Drug-Like Properties, Chapter 1, P32-P37）
1、固體形式
對(duì)于新分子實(shí)體（NCE）的固體形式，不同的公司一般會(huì)在不同的時(shí)間點(diǎn)確定，同時(shí)也會(huì)采用不同的決策過(guò)程。但是根據(jù)作者的經(jīng)驗(yàn)，在啟動(dòng)IND研究開(kāi)始之前，確定NCE可開(kāi)發(fā)的穩(wěn)定固體形式能夠加速制劑的研發(fā)，降低開(kāi)發(fā)后期中的失敗風(fēng)險(xiǎn)和意外發(fā)生。采用高通量技術(shù)，固體形式的篩選可以在4-6周之內(nèi)，耗費(fèi)大約2~5g原料即可完成。當(dāng)考慮將某一固體形式進(jìn)行臨床試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮下列關(guān)鍵屬性：
（a）結(jié)晶形式；
（b）不具有吸濕性（在高達(dá)90%RH的情況下，吸濕小于2%），對(duì)于口服固體制劑特別重要，對(duì)于胃腸道外給藥的制劑，吸濕性要求可以放寬到5-10%；
（c）生產(chǎn)規(guī)?？煞糯?，從毫克到公斤級(jí)別的放大應(yīng)可以重現(xiàn)；
（d）晶癖可重現(xiàn)；
（e）腐蝕性：一些（很少）強(qiáng)的離子可能形成腐蝕性的鹽，尤其是鹵素鹽。必須選擇非腐蝕性的鹽；
（f）水合物/溶劑化物：在一定的生產(chǎn)規(guī)模下可重現(xiàn)；
（h）加速條件下，物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，在室溫條件下至少能保持2年。
2、生物藥劑學(xué)
在早期的藥物發(fā)現(xiàn)階段，應(yīng)當(dāng)為NCE構(gòu)建良好的生物藥劑學(xué)性質(zhì)。在考慮選擇最終的固體形式和制劑原理時(shí)，考慮生物藥劑學(xué)也是十分重要。利用模型/模擬軟件可以根據(jù)新化合物的結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)其物理化學(xué)性質(zhì)，同時(shí)根據(jù)溶解度、滲透性、溶出和動(dòng)物的PK數(shù)據(jù)，可以預(yù)測(cè)其在人體內(nèi)的吸收/暴露量。這些模擬方法，可以節(jié)約很多時(shí)間和資源，同時(shí)這些技術(shù)也可以幫助我們?cè)谠缙诎l(fā)現(xiàn)問(wèn)題。
除了建模工具外，簡(jiǎn)單的計(jì)算（如MAD，最大吸收劑量，Maximum absorbable dose）也可以幫助評(píng)估人體口服吸收差的藥物不良風(fēng)險(xiǎn)。在MAD的等式中，考慮滲透性（并將之轉(zhuǎn)換為吸收速率常數(shù)）、溶解度（尤其是在生物相關(guān)介質(zhì)中的溶解度，例如模擬胃腸液中1h，37℃）、GI停留時(shí)間（人體內(nèi)270min）和胃腸道體積（250ml）。MAD模型原本是用于預(yù)測(cè)人體口服吸收限度，也可用于不同的動(dòng)物種屬。根據(jù)不同動(dòng)物種屬的生理特點(diǎn)，確定GI滯留時(shí)間和GI體積。
表1中列出了不同動(dòng)物的的相關(guān)參數(shù)。Burton和其他MAD的參考文獻(xiàn)采用大約270min作為典型的藥物吸收窗口，研究中Tmax的時(shí)間大多數(shù)是在2~3h內(nèi)。
MAD：人體最大吸收劑量（mg藥物/Kg人體重）（注意對(duì)于計(jì)算動(dòng)物種屬，用動(dòng)物的體重（kg）除以計(jì)算獲得的MAD（mg/kg））
Ka：吸收速率常數(shù)（中等到高滲透化合物的值是0.05）；
S：溶解度（動(dòng)態(tài)溶解度與吸收更有相關(guān)性）；
SIWV：小腸體積；
SITT：小腸滯留時(shí)間。
表1 不同種屬計(jì)算最大吸收劑量的生理學(xué)參數(shù)
對(duì)于不同化合物溶解度的函數(shù)，非臨床評(píng)價(jià)中的動(dòng)物種屬和人的最大吸收劑量見(jiàn)表2。
表2 非臨床評(píng)價(jià)中的動(dòng)物種屬和人的最大吸收劑量（mg）
3、制劑原則
在選擇臨床試驗(yàn)制劑之前，已經(jīng)探索了許多制劑方法，用于毒理試驗(yàn)制劑的開(kāi)發(fā)，尤其是對(duì)于難溶性的NCE。然而，非臨床的毒理試驗(yàn)給藥劑量非常高，這取決于臨床的SAD/MAD劑量。應(yīng)當(dāng)提前確定采用何種制劑原理用于臨床試驗(yàn)。
一個(gè)簡(jiǎn)單的方式是根據(jù)藥理劑量下NCE的溶液和混懸液的藥代動(dòng)力學(xué)比較作為選擇臨床制劑的指導(dǎo)工具（表3）。
表3 利用藥理劑量下的NCE溶液和混懸液的生物利用度對(duì)比選擇臨床處方
推薦臨床制劑的一個(gè)關(guān)鍵因素是新分子實(shí)體是被開(kāi)發(fā)成“fisrt-in-class”還是被開(kāi)發(fā)成“best-in-class”。對(duì)于目標(biāo)是“first-in-class”的目標(biāo)或適應(yīng)癥，更為重要的是盡快在非臨床種屬和人上驗(yàn)證生物學(xué)靶點(diǎn)，因此，推薦不會(huì)限制體內(nèi)暴露量/生物利用度的制劑。這種情況下，一般選擇較為簡(jiǎn)單的給藥形式，例如最為典型劑型是裝在瓶中的粉末、膠囊。這些劑型易于開(kāi)發(fā)，可以使得新分子進(jìn)入臨床。然而，對(duì)于期望開(kāi)發(fā)為“best-in-class”的新分子實(shí)體，靶點(diǎn)已經(jīng)被驗(yàn)證，從非臨床到臨床的種屬的給藥劑量，已經(jīng)被充分的理解和認(rèn)知，可以用體外/體內(nèi)數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)人體內(nèi)的有效劑量。因此，根據(jù)作者的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)于開(kāi)發(fā)為“best-in-class”的新分子實(shí)體，推薦I期臨床開(kāi)發(fā)較為穩(wěn)定的制劑并最終可以被開(kāi)發(fā)成商業(yè)化產(chǎn)品。
4、風(fēng)險(xiǎn)及控制計(jì)劃
開(kāi)發(fā)評(píng)價(jià)組需要為可開(kāi)發(fā)的固體形式和制劑策略提供明確的建議，此外，也需要負(fù)責(zé)識(shí)別NCE的開(kāi)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，以及確定必要的措施減小這些風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)作者的經(jīng)驗(yàn)，應(yīng)當(dāng)建立一個(gè)由項(xiàng)目關(guān)鍵貢獻(xiàn)者（技術(shù)開(kāi)發(fā)團(tuán)隊(duì)、DMPK/安全小組等）組成的交叉功能團(tuán)隊(duì)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別和制定風(fēng)控計(jì)劃。全面的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估對(duì)研究團(tuán)隊(duì)項(xiàng)目支撐和優(yōu)化能夠提供非常有用的指導(dǎo)。
制藥工業(yè)界有關(guān)藥物發(fā)現(xiàn)和開(kāi)發(fā)的管線數(shù)據(jù)表明，70%的NCE終止是因?yàn)榘踩珕?wèn)題，20%由于有效性，5%由于不良的藥代動(dòng)力學(xué)，5%由于生物藥劑學(xué)/制劑原理。由于生物靶點(diǎn)的復(fù)雜性，或靶點(diǎn)本身的副作用，通過(guò)其他支持技術(shù)很能克服這些副作用相關(guān)的問(wèn)題。如果一個(gè)公司選擇一個(gè)高風(fēng)險(xiǎn)的化合物進(jìn)行開(kāi)發(fā)，尤其是這種風(fēng)險(xiǎn)來(lái)自于安全性、有效性和不良的人體內(nèi)生物藥劑學(xué)性能，應(yīng)當(dāng)三思而后行。對(duì)于任何一個(gè)“first-in-class”靶點(diǎn)/分子，來(lái)自于靶點(diǎn)驗(yàn)證方面的風(fēng)險(xiǎn)非常高，商業(yè)化成功的風(fēng)險(xiǎn)也非常高。因此，在這種情況下，對(duì)于可開(kāi)發(fā)評(píng)價(jià)組而言，及時(shí)地向研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)反饋十分重要，以便研究團(tuán)隊(duì)可以轉(zhuǎn)向新的分子結(jié)構(gòu)，或者探索同類(lèi)適應(yīng)癥的新靶點(diǎn)。當(dāng)然，這應(yīng)當(dāng)是團(tuán)隊(duì)的決策。與其進(jìn)一步浪費(fèi)資源和時(shí)間，將研究方向轉(zhuǎn)移到更有希望的先導(dǎo)化合物和靶點(diǎn)是更為明智的選擇。這種反饋機(jī)制很有幫助，因?yàn)閳F(tuán)隊(duì)越早終止一個(gè)分子或者項(xiàng)目，越利于公司接受新的挑戰(zhàn)（能夠更好地利用公司內(nèi)部和部門(mén)內(nèi)部的資源）。盡管在上文中提到了選擇高風(fēng)險(xiǎn)候選化合物的缺點(diǎn)，但必須承認(rèn)，對(duì)于任何公司而言，追求創(chuàng)新，開(kāi)發(fā)以病人為中心的治療，增加病人的生命價(jià)值，承擔(dān)一定程度的風(fēng)險(xiǎn)是必要的。
可以運(yùn)用許多方法，減小NCE開(kāi)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是對(duì)于，期望開(kāi)發(fā)為滿足的臨床需求的“first-in-class”的NCE。例如，合適的動(dòng)物模型，并建立穩(wěn)健的PK/PD相關(guān)性，并將這種關(guān)系適用于人體。開(kāi)發(fā)用于人體靶點(diǎn)驗(yàn)證需要的正確生物標(biāo)記物也同樣重要。有時(shí)由于特定的NCE或者某一靶點(diǎn)的復(fù)雜性和新穎性，以上兩種方法都不可行，那么遠(yuǎn)離這兩類(lèi)靶點(diǎn)的開(kāi)發(fā)才是明智的，但如果這些項(xiàng)目是絕對(duì)重要的，那么，采用兩到三個(gè)有希望的候選化合物開(kāi)展臨床，解讀藥效學(xué)的同時(shí)，平行開(kāi)發(fā)新的生物標(biāo)記物。對(duì)于NCE，一些通常的生物藥劑學(xué)風(fēng)險(xiǎn)，包括缺乏可靠的人體劑量預(yù)測(cè)方法和食物效應(yīng)，尤其是對(duì)于那些治療指數(shù)窄的分子而言更是如此。如果NCE在吸收代謝和消除形態(tài)方面顯示出顯著的物種差異，或者缺乏適當(dāng)?shù)膭?dòng)物模型來(lái)顯示PK/PD/效果的關(guān)系，很難預(yù)測(cè)出有效人體劑量。因此對(duì)于技術(shù)開(kāi)發(fā)部門(mén)，很難開(kāi)發(fā)出穩(wěn)健的處方，對(duì)于早期臨床試驗(yàn)而言，難以確定給藥策略。在這些情況下，推薦采用簡(jiǎn)單的處方快速的進(jìn)入臨床，例如，瓶裝粉末、溶液等，快速?zèng)Q定分子命運(yùn)，而不是花費(fèi)數(shù)年時(shí)間解決上面的提到的問(wèn)題。對(duì)于口服給藥的NCE，如果具有窄治療指數(shù)，食物效應(yīng)將造成顯著的開(kāi)發(fā)障礙。選擇恰當(dāng)?shù)幕衔?，或者制劑技術(shù)，減小食物對(duì)藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的影響是明智的決策，從而避免在商業(yè)化產(chǎn)品上出現(xiàn)任何可能的黑框警告。如果早期臨床前體外和體內(nèi)評(píng)價(jià)顯示可能存在食物效應(yīng)，建議在臨床I期預(yù)測(cè)有效給藥劑量時(shí)研究進(jìn)食/禁食的影響。
最后，與固體形式相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)應(yīng)當(dāng)重視，例如沒(méi)有進(jìn)行多晶型研究，或者相關(guān)研究粗略，應(yīng)當(dāng)及時(shí)的制定相應(yīng)的風(fēng)控計(jì)劃。例如，最終的晶型形式應(yīng)當(dāng)在關(guān)鍵臨床試驗(yàn)前確定，應(yīng)在橋接臨床PK試驗(yàn)中評(píng)估其對(duì)暴露量的影響。分子的不良物理化學(xué)性質(zhì)，例如密度、粒徑、形狀、流動(dòng)性和可壓性等，對(duì)于藥物生產(chǎn)工藝的放大和重復(fù)性會(huì)帶來(lái)顯著挑戰(zhàn)。對(duì)于風(fēng)險(xiǎn)的細(xì)致分析，并確認(rèn)相應(yīng)的風(fēng)控計(jì)劃，是開(kāi)發(fā)性評(píng)價(jià)的重要組成部分。
譯后記：
在新藥開(kāi)發(fā)的初期，即I期臨床之前，制劑開(kāi)發(fā)往往不是關(guān)注的重點(diǎn)。
對(duì)于IND申報(bào)的審評(píng)，關(guān)注的重點(diǎn)是在于安全性。安全性的保證在于非臨床的毒理評(píng)價(jià)，其往往與分子本身和雜質(zhì)相關(guān)。而對(duì)于制劑而言，其基本開(kāi)發(fā)目標(biāo)往往僅在于提供一種方便的給藥形式，具有足夠的穩(wěn)定性滿足臨床給藥周期，能夠?qū)崿F(xiàn)的一定的生物利用度。無(wú)論是從審評(píng)機(jī)構(gòu)的監(jiān)管角度，還是新藥制劑研發(fā)者的經(jīng)驗(yàn)之談而言，似乎都認(rèn)為I期臨床應(yīng)該采用簡(jiǎn)單處方，實(shí)現(xiàn)臨床的快速推進(jìn)，從而對(duì)處方工藝的穩(wěn)定性、可放大性、可商業(yè)化性并不苛求。這造成的后果往往是I期臨床制劑的處方和工藝，甚至合成工藝，都難以滿足商業(yè)化需求，在研發(fā)后期需要不斷優(yōu)化和完善相關(guān)工作，但是這些工作也需要付出極大代價(jià)。而由于創(chuàng)新藥的漫長(zhǎng)研發(fā)周期，急功近利卻使得變更研究的成本、時(shí)間和風(fēng)險(xiǎn)，在前期的申報(bào)IND研究中被忽略。但從另一個(gè)方面講，雖然創(chuàng)新藥的研發(fā)周期十分漫長(zhǎng)，快速推進(jìn)的迫切壓力卻一點(diǎn)都不會(huì)比仿制藥研發(fā)來(lái)得少。短暫的專利保護(hù)期，同靶點(diǎn)、同適應(yīng)癥的對(duì)手，無(wú)疑對(duì)研發(fā)者帶來(lái)巨大的壓力。
曾有幸聽(tīng)人言“制劑本身是為新分子開(kāi)辟一條通往上市的道路，道路曲折輪回，如何開(kāi)辟那條最短的直線之路，便是制劑人的本事”?？偮?tīng)到有人言，新藥的制劑開(kāi)發(fā)是甚是簡(jiǎn)單，確也如此，在茫茫沙漠中前行一段本就不是什么難事。
譯者從事新藥的制劑研發(fā)亦有些時(shí)日，也一度認(rèn)為新藥的制劑研發(fā)過(guò)于簡(jiǎn)單。但隨著思考的深入，卻發(fā)現(xiàn)新藥制劑更像是“藝術(shù)”，不存在絕對(duì)的“對(duì)錯(cuò)”，卻有“高下”之分。
來(lái)源：Internet
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
