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根據生物藥劑學分類系統(tǒng)，依據藥物的溶解性和膜通透性，可以將藥物分為以下四類：BCS Ⅰ類（高溶解度、高滲透性）；BCSⅡ類（低溶解度、高滲透性）；BCS Ⅲ類（高溶解度、低滲透性）；BCS Ⅳ類（低溶解度、低滲透性）。對于BCS Ⅱ或Ⅳ類低溶解性藥物，往往是創(chuàng)新藥固體制劑開發(fā)中常遇到的藥物類型，故難溶性藥物增溶是制劑研究的一個熱點問題。一般增加難溶性藥物溶解度的方法可分為物理和化學方法兩大類，化學方法包括：合成水溶性前藥、成鹽等；物理方法包括：原料微粉化、共研磨、環(huán)糊精包合技術、固體分散技術、納米晶技術或自乳化技術等。本文主要探討固體分散技術在創(chuàng)新藥制劑開發(fā)中的應用。

1. 固體分散體技術簡介

固體分散體（Solid dispersion，SD）是指將藥物以分子、無定型、微晶態(tài)等高度分散狀態(tài)均勻分散在載體中形成的一種以固體形式存在的分散系統(tǒng)。理想的固體分散體，水溶性較差的藥物要在分子水平上分散在無定形載體中。作為一種藥物制劑的中間體，固體分散體可以增加難溶性藥物的溶出度和提高生物利用度，實現(xiàn)藥物高效、速效、長效化；將藥物加工成特定的劑型，用于增加藥物穩(wěn)定性，避免藥物氧化、水解等。

固體分散體增加藥物溶出的機制原理為：口服固體制劑進入體內后，需要經過在體內的溶出過程，才能透過生物膜被機體所吸收發(fā)揮藥效。根據Noyes-Whitney方程可知，影響體內溶出的因素包括有藥物的溶出面積（可通過機械粉碎或氣流粉碎減小粒徑等增大溶出面積）、藥物的溶出速度常數（加強攪拌或提高藥物的擴散系數）以及藥物的溶解度（升高溫度、改變晶型、制成納米晶或固體分散物等）。因此，固體分散體技術就是通過適當的方法，將藥物形成分子、膠體或超細狀態(tài)的高分散體，增加藥物的分散性、使藥物一直處于高能狀態(tài)，而水溶性載體可以阻延藥物的析晶、增加難溶性藥物的潤濕性，從而改善了藥物的溶解性能，加快體內溶出速度，提高生物利用度，發(fā)揮更好藥效。

1.1 固分載體材料

固體分散體載體的選擇具有基于以下幾點進行考慮：首先從成本角度講，應該價廉易得；從穩(wěn)定性角度講，應該具有較強的物理、化學和熱穩(wěn)定性，不與藥物發(fā)生反應且對藥物應該具有較強的分散能力；從溶解度角度講，載體與藥物應該盡可能保持“相似相溶”原理，原料要與載體有很好的親和性，在形成分散體的過程中有牢固的鍵形成。例如PVP是親水性物質，用PVP做載體，API不能太疏水，必須有一定的親水性基團，與PVP的親水基團成鍵，結合成穩(wěn)定的分散體，否則容易發(fā)生原料析晶。常用的載體類型有：1）水溶性載體，包括有高分子聚合物（聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、聚維酮類、共聚維酮、羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素）、表面活性劑類（泊洛沙姆、吐溫、磷脂、SDS等）、膽汁鹽類（膽酸鈉、脫氧膽酸鈉等）、糖、有機酸、脲類；2）腸溶性載體材料，包括醋酸羥丙甲纖維素琥珀酸酯、羥丙甲纖維素鄰苯二甲酸酯、醋酞纖維素、聚甲基丙烯酸樹脂；3）難溶性載體材料，包括乙基纖維素、滲透型和水不溶型丙烯酸樹脂等。當然，幾種載體材料可以聯(lián)合使用，以達到要求的速釋、緩釋或腸溶效果。

載體在常用溶劑中的溶解性（表1）

注：S（＞5weigth%）可溶；PS（1-5weigth%)微溶；I不溶

1.2 固體分散體的常用制備手段及優(yōu)缺點分析

依據項目經驗，在新藥開發(fā)階段從方法性能或可工藝放大等多因素考慮下，固分常用的制備方法主要有以下幾種，具體選擇哪一種還是要依據原料藥的性質、溶解性能或載體的結構、性質和熔點等。

1.2.1 球磨機研磨法

將API與一定比例的載體材料混合后，裝入球磨機中強力持久的研磨一定時間，具體研磨時間的長短因藥物而異；通過調節(jié)轉速、研磨珠的材質（氧化鋯、陶瓷），在不需要借助溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或者使藥物與載體材料以氫鍵等作用力結合，形成固體分散體。可適用的載體材料類型有：交聯(lián)聚維酮類、聚乙二醇類、微晶纖維素、乳糖等。該方法的優(yōu)點是生產能力強，可滿足較大規(guī)模生產的需要；粉碎比大，并易于調整產品的細度；缺點是無法準確加入抗氧劑BHT，無法判斷是否混合混勻。

1.2.2 共沉淀-真空干燥法

共沉淀法又稱溶劑法，是將藥物與載體材料共同溶解于有機溶劑中，然后蒸去有機溶劑后使藥物和載體材料同時析出，經真空干燥即得到固體分散體。常用的有機溶劑包括無水乙醇、丙酮、氯仿等。載體的適用類型有：交聯(lián)聚維酮類、甘露糖、膽酸等。該方法可以進行一定程度的工藝放大，易于收集固分，而且避免高熱，適用于易揮發(fā)、熱不穩(wěn)定、易溶于有機溶劑的藥物和載體材料。但是有利也有弊，它同時也存在著很大的弊端，就是它對于工藝參數的要求比較高，且重現(xiàn)性不高。

1.2.3 溶劑-噴霧干燥法

將藥物與載體共溶于溶劑中，然后利用噴霧干燥技術除盡溶劑即得。它主要適用于易氧化分解、熱不穩(wěn)定藥物，載體多選用PVP、PEG、CYD、乳糖、甘露醇、纖維素類、丙烯酸樹脂類等，溶劑多選用低級醇類。噴霧干燥優(yōu)勢是速度快、粒徑大小可控、混合性強、易于工藝放大；但缺點就是容易導致溶劑殘留、成本較高。

1.2.4 反溶劑共沉淀法

若一般固分制備方法比如共沉淀法中，API在常用有機溶劑中幾乎不溶，且濃縮時藥物和載體不能同時析出；又或者熔融法中，API熔點過高，與載體同時熔融析出也是比較困難的，這種情況下，我們可以使用反溶劑共沉淀法進行制備。該方法原理是：將主溶劑和次溶劑（即反溶劑）結合使用，從而降低待結晶物在主溶劑中的溶解性，從而使溶質析出形成固相。其大致操作流程是：首先將API、載體溶解于可與水混溶的溶劑中（例如DMSO、DMF、DMA），然后將該溶液緩慢加入水相，將混合體系過濾，進一步用純化水清洗，即可除去沉淀物中的有機溶劑。該方法優(yōu)點是制備簡單、粒徑可控、殘留超限風險小等。

1.3 固體分散體的質量評價手段及判斷標準

SD的質量評價可以從以下幾個方面考慮：1）差示掃描量熱法（DSC）分析，質量合格依據是圖譜中API的吸熱特征峰消失；2）X射線衍射法（XRD）------特征晶體特征衍射峰消失，藥物以無定形態(tài)存在；3）傅里葉紅外光譜分析------共沉淀物中吸收峰向高波數位移，強度大幅降低；4）核磁共振------特征峰位移；5）溶出度考察------溶解度和溶出速率發(fā)生改變；6）穩(wěn)定性考察（雜質）

1.4 固體分散體常遇到的問題及解決措施

固體分散體經常遇到的一個問題即為老化問題，在放置過程中容易出現(xiàn)溶解度下降、雜質增加問題。造成該現(xiàn)象的主要原因可能是固體分散體多為微晶或無定形態(tài)，本身處于一種高能狀態(tài)，屬于熱力學不穩(wěn)定體系，在高溫高濕條件下容易發(fā)生轉晶等情況。想要解決固分的穩(wěn)定性問題，可以從以下幾個方面著手：改善制備工藝條件，例如可加入穩(wěn)定劑，選用更合適的載體材料或采用聯(lián)合載體）；盡早進行預穩(wěn)定性研究，前期可通過影響因素試驗，摸索出適宜的儲藏條件，避免高熱、高濕度或強光照射；若制備得到的固體分散體物理不穩(wěn)定，還可以考慮添加一個更強的結晶抑制劑等。

除老化問題外，可能還存在得到問題包括：1）若選用表面活性劑作為載體材料，那在制備過程中可能產生大量泡沫，這種情況下，可考慮加入適當的消泡劑；2）若選用的載體材料粘度過大，可能導致有機溶劑殘留增加、水分超標以及后期片劑崩解影響溶出等問題，所以盡可能采用分子量較小、粘度較低的載體類型。

 綜上，固體分散體可以有效解決難溶性藥物的溶解度低、生物利用度差等問題，可有效提高用藥患者的治療療效。但是目前SD仍面臨老化、轉晶、物理穩(wěn)定性差等問題，所以在后續(xù)的制劑研發(fā)過程中，關注小試到中試放大的過程，仍是研發(fā)的一個難點和突破點，還需要從載體選擇、處方設計、制備方法等方面去優(yōu)化，為固體分散體的工藝放大、商業(yè)化發(fā)展提供更為有利的保障。

案例分析

熔融法制備布洛芬固體分散體

精密稱定布洛芬原料藥0.1000 g和處方量的載體PEG6000于25 ml的燒杯中，均勻混合后將燒杯放在水浴鍋中，在制備的溫度下攪拌一定時間后，迅速放在冰水中驟冷5 min。所得產物于40℃烘箱干燥24h，取出后研細，過80目篩，備用。

1）考察載體用量

將質量比布洛芬：PEG6000 =1:1、1:3、1:5的物理混合物置于燒杯中制備固體分散體，熔融溫度100℃，熔融時間30 min。所得固體分散體體外溶出結果見圖1，結果可知同一制備條件下制備不同載體比例的SD累積溶出度均高于IBU。這表明，隨載體比例的增加，累計體外溶出度呈增長趨勢，有利于SD的體外溶出。因此，確定布洛芬與PEG6000的最佳質量比是1:5。

圖1  不同比例的IBU固體分散體溶出曲線圖

2）質量評價

圖2的DSC圖譜表明布洛芬在77.01℃處存在尖銳的熔化吸熱峰；而在固體分散體曲線中，布洛芬的吸收峰消失，由此可推出，SD中的原料藥已轉化為無定形或分子形態(tài)。圖3為XRD圖譜分析，布洛芬在多個位置出現(xiàn)高清晰的狹窄衍射峰，說明IBU以晶體形式存在；在固體分散體中無明顯的布洛芬晶體特征衍射峰，說明藥物失去了原來的晶型，以無定形或分子形態(tài)存在于載體中，綜上證明了固分的成功制備。

圖2 布洛芬、物理混合物和固體分散體的DSC圖譜

圖3  布洛芬、物理混合物和固體分散體的XRD圖譜

參考文獻

[1] 布洛芬固體分散體的制備及其物相鑒別研究

[2] 固體分散體與滴丸

[3] 基于低共溶溶劑的反溶劑沉淀法制備納米結構材料

[4] 固體分散體百科