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近日，美國食品藥品管理局(FDA)發(fā)布公告稱美國賽進制藥(Sagent Pharmaceuticals, Inc.)主動召回3批鹽酸苯腎上腺素注射液。該召回起源于一則客戶投訴，投訴表明西林瓶蓋封有松動的可能，進而說明產(chǎn)品的無菌性能得不到保證。

圖：召回產(chǎn)品的信息（產(chǎn)品標簽、批號、有效期、NDC號、分銷日期）

對于注射劑，合適的容器封閉系統(tǒng)(container closure system，簡稱CCS)可保護注射藥物免受外部影響，普遍形式之一就是帶有膠塞的西林瓶，并用鋁蓋卷邊密封。軋蓋的效果直接關(guān)系到容器密閉的完整性。對于無菌注射劑，任何容器密閉完整性缺陷都可能導致后續(xù)微生物污染風險。

因此在藥品制造過程中，軋蓋工藝是一個關(guān)鍵單元操作，因為它不僅可能產(chǎn)生外觀缺陷，甚至影響容器的密閉完整性。

根據(jù)《FDA無菌生產(chǎn)指南 2004》，無菌產(chǎn)品的生產(chǎn)需要對容器密閉系統(tǒng)進行檢查，也就是容器密閉完整性檢查(container–closure integrity test, CCIT)。包裝完整性(package integrity)，又稱容器密閉完整性(container–closure integrity)，是指包裝系統(tǒng)防止內(nèi)容物損失、微生物侵入以及氣體(氧氣、空氣、水蒸氣等)或其他物質(zhì)進入，保證藥品持續(xù)符合安全與質(zhì)量要求的能力。

容器密閉性測試分為物理方法(Physical CCIT)和微生物方法(Microbial CCIT)。測試方法包括常見的亞甲基藍染色、真空衰減、激光、微生物侵入法等。  

a)物理方法最為常見的有亞甲基藍染色、真空衰減法、激光測試。激光法一般適用于高真空凍干西林瓶，充氮水針西林瓶。物理方法一般在軋蓋設備驗收階段以及工藝開發(fā)階段使用，或者是年度的設備性能確認時進行。通常該密閉性測試是在加塞軋蓋后進行的。

中國2010版GMP和FDA《無菌生產(chǎn)指南(2004年版)》有如下要求：

“2010版GMP 無菌藥品

第七十七條無菌藥品包裝容器的密封性應當經(jīng)過驗證，避免產(chǎn)品遭受污染。

熔封的產(chǎn)品(如玻璃安瓿或塑料安瓿)應當作100%的檢漏試驗，其它包裝容器的密封性應當根據(jù)操作規(guī)程進行抽樣檢查。”

FDA《無菌生產(chǎn)指南(2004年版)》第2章節(jié)“Inspection of Container Closure System”，容器密閉系統(tǒng)的檢查

A container closuresystem that permits penetration of microorganisms is unsuitable for a sterileproduct.  Any damaged or defective units should be detected, and removed,during inspection of the final sealed product.  Safeguards should beimplemented to strictly preclude shipment of product that may lack containerclosure integrity and lead to nonsterility. 

譯：能容許微生物滲入的容器密閉系統(tǒng)對無菌產(chǎn)品是不合適的。在檢查最終已密封的產(chǎn)品時，應當發(fā)現(xiàn)和去除任何有損壞或有缺陷的單元。應當采取保護措施，以嚴格排除那些可能缺乏容器密封完整性、導致無菌性受損的產(chǎn)品發(fā)貨。

中國2010版GMP

“第七十六條  小瓶壓塞后應當盡快完成軋蓋，軋蓋前離開無菌操作區(qū)或房間的，應當采取適當措施防止產(chǎn)品受到污染。”

所以一些企業(yè)出于內(nèi)部風險控制，加塞后軋蓋前也會做密閉測試，通常也選用激光法。

b)微生物方法指微生物侵入，一般涵蓋在無菌工藝模擬驗證中，即培養(yǎng)基灌裝期間進行。內(nèi)包材(如：膠塞)滅菌工藝發(fā)生變化時，如增加了滅菌時間、溫度或壓力，以及內(nèi)包材的儲存條件發(fā)生明顯變化時，也需使用微生物方法進行容器密閉性測試。

容器密閉性測試是產(chǎn)品穩(wěn)定性研究的一部分，也是產(chǎn)品無菌檢查的前提，但不能取代產(chǎn)品無菌檢查。

除了實驗室檢測，在生產(chǎn)過程中，一些設備在設計階段就引入了在線的密閉性檢測。如果沒有設計在線檢漏模塊，通常在每批生產(chǎn)過程中，增加外觀目視檢查。以西林瓶為例，目檢有沒有明顯的密封性問題(膠塞位置明顯不對、鋁蓋包邊不夠等等)，再加上測殘留力來檢查有沒有明顯密封性問題。檢測頻率應基于采用的容器包裝或是包裝系統(tǒng)的知識或是經(jīng)驗，并且應當采用科學有效的取樣規(guī)則。樣本量應基于供應商建議、包裝材料規(guī)格和工藝知識等信息。

根據(jù)召回產(chǎn)品的信息，本次召回的3個批次可能是連續(xù)的批次。是哪一個環(huán)節(jié)出問題了呢?是生產(chǎn)設備問題還是膠塞變更?值得涉事企業(yè)徹底調(diào)查，也值得其他無菌藥品制造企業(yè)重視容器密封性。

參考文獻：

https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=b3ff0d1d-6f3f-4e3c-9407-6f3bf3a61e7d

https://www.fda.gov/safety/recalls-market-withdrawals-safety-alerts/sagent-pharmaceuticals-inc-issues-voluntary-nationwide-recall-phenylephrine-hydrochloride-injection?utm_medium=email&utm_source=govdelivery

https://www.sagentpharma.com/wp-content/uploads/2021/03/Customer-Notification-Recall-Communication-Letter-Phenylephrine-Hydroc....pdf

Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing— CurrentGood Manufacturing Practice

USP <1207>Package Integrity Evaluation – Sterile Products