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一直以來，對“設(shè)計(jì)空間”這個(gè)概念充滿著好奇，總想深刻地掌握它，但是又不甚了解，無法在實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行具體的把握，正如大家所知道的那樣，研發(fā)是比較有意思的，但過程確是那樣的繁瑣，你通過試驗(yàn)做出來了自己所期望的結(jié)果，當(dāng)然這個(gè)結(jié)果也并非是百分之百能達(dá)到預(yù)期，但總歸是朝著好的方向發(fā)展。就這樣不斷摸索優(yōu)化，最終解決產(chǎn)品開發(fā)的階段性成果。其實(shí)，對于一名研發(fā)人員，無不希望這自己所設(shè)計(jì)開發(fā)的處方、工藝以及分析方法是好用的、耐用的，能夠穩(wěn)健的進(jìn)行商業(yè)化生產(chǎn)，滿足市場需求。這才是一名研發(fā)人員值得欣慰的地方，但事實(shí)總是不那么完美展現(xiàn)，因?yàn)闆]有什么是不變的，任何的設(shè)計(jì)思路，也可以說是開發(fā)思路總是研究人員對當(dāng)時(shí)產(chǎn)品的理解深度而呈現(xiàn)出來的，隨著對產(chǎn)品的理解加深，對產(chǎn)品的把控也就越來越好，那么設(shè)計(jì)空間也就會(huì)發(fā)生變化，設(shè)計(jì)空間雖然不是一層不變的，但它能夠滿足一段時(shí)間的需求。下面我就來說一下設(shè)計(jì)空間（因?yàn)閭€(gè)人能力的局限性，我只是收集整理了有關(guān)設(shè)計(jì)空間的知識以供大家了解）

1、什么是設(shè)計(jì)空間

設(shè)計(jì)空間（Design Space）:設(shè)計(jì)空間是已被證明能保證產(chǎn)品質(zhì)量的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多維組合和交互作用的范圍。

設(shè)計(jì)空間是通過對知識空間的風(fēng)險(xiǎn)評估和實(shí)驗(yàn)研究而得到的。知識空間是關(guān)于過程或系統(tǒng)的全部信息，這部分信息或知識可以是經(jīng)驗(yàn)理解，也可以由實(shí)驗(yàn)和文獻(xiàn)調(diào)研等方式獲取。知識空間之外代表尚未探索的未知領(lǐng)域。知識空間中符合要求的輸入變量與工藝（或方法）參數(shù)的多維組合構(gòu)成設(shè)計(jì)空間。由于設(shè)計(jì)空間的邊界存在一定的不確定性，為保證能夠持續(xù)可靠地生產(chǎn)出合格或產(chǎn)生高質(zhì)量分析數(shù)據(jù)，往往在設(shè)計(jì)空間的范圍內(nèi)建立一個(gè)控制空間。

設(shè)計(jì)空間是與PAR（被證明的可接受范圍）和NOR（正常運(yùn)行范圍）之間是有區(qū)別的。既然說到這里了，那就說一下PAR和NOR。PAR（被證明的可接受范圍）是在保持其它參數(shù)不變的前提下，對單個(gè)變量的范圍進(jìn)行考察。操作應(yīng)在此范圍內(nèi)進(jìn)行，當(dāng)保持其他參數(shù)恒定時(shí)，在此參數(shù)范圍內(nèi)操作將生成符合相關(guān)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。如下圖，綠色區(qū)域代表建立的整個(gè)設(shè)計(jì)空間，由于PAR未評估輸入（物料屬性、工藝參數(shù)等）之間的關(guān)系和相互作用，由兩個(gè)參數(shù)獲得的PAR范圍組合（橙色區(qū)域，其部分范圍位于不合格區(qū)域）并不與設(shè)計(jì)空間完全等同。

NOR（正常運(yùn)行范圍）描述的是目標(biāo)操作條件鄰近范圍，其中包括正常的操作波動(dòng)（波動(dòng)并不總能控制）。如下圖，在其中間確定一個(gè)設(shè)定點(diǎn)，該設(shè)定點(diǎn)設(shè)置的一個(gè)鄰近范圍稱之為正常運(yùn)行范圍。正常運(yùn)行范圍是在被證明的可接受范圍內(nèi)被定義的范圍，用在生產(chǎn)操作指南中作為一個(gè)工藝參數(shù)能夠被控制的目標(biāo)和范圍，在此范圍內(nèi)，生產(chǎn)單元操作的物料和最終產(chǎn)品能夠符合放行標(biāo)準(zhǔn)和CQAs的要求。

2、為什么要“設(shè)計(jì)空間”

以往，我們只提交每個(gè)參數(shù)的正常運(yùn)行范圍，在該范圍以外的任何改變將表示批次失敗，或者必須在變化實(shí)施之前提交并獲批補(bǔ)充申請。而應(yīng)用批準(zhǔn)的設(shè)計(jì)空間，任何在正常運(yùn)行范圍外而在設(shè)計(jì)空間范圍內(nèi)的變化均可接受。在設(shè)計(jì)空間內(nèi)的變動(dòng)，在監(jiān)管上不被視為變更。比如，壓片時(shí)，設(shè)計(jì)空間在30-70N進(jìn)行控制，40-60N進(jìn)行生產(chǎn)，以后想變更到50-70N進(jìn)行生產(chǎn)，不需要向官方提出變更申請。而一旦超出設(shè)計(jì)空間，則應(yīng)視為變更，并應(yīng)啟動(dòng)上市后的變更申請。設(shè)計(jì)空間由申報(bào)者提出，送交管理當(dāng)局審評并批準(zhǔn)?？梢哉f有了設(shè)計(jì)空間，既可以減少藥品企業(yè)注冊申報(bào)成本，也可以降低藥監(jiān)部門的監(jiān)管成本。正所謂大家好，才是真的好。

3、怎樣確定設(shè)計(jì)空間

設(shè)計(jì)空間具體上可分為處方設(shè)計(jì)空間、工藝設(shè)計(jì)空間和分析方法設(shè)計(jì)空間，處方設(shè)計(jì)空間是在處方篩選時(shí)運(yùn)用的比較多，這樣能夠在前期增加對處方篩選可操作性的評估，一旦處方確定下來了，處方設(shè)計(jì)空間就很少使用了，因?yàn)閷?shí)際的大生產(chǎn)中，處方只是一個(gè)固定的量，我們申報(bào)的時(shí)候也不可能把處方用量給寫成一個(gè)范圍吧，那樣也是不可行的。其實(shí)在在藥學(xué)研究中，設(shè)計(jì)空間更多的是指工藝設(shè)計(jì)空間和分析方法設(shè)計(jì)空間。工藝設(shè)計(jì)空間（Process Design Space）:是經(jīng)驗(yàn)證能保證產(chǎn)品質(zhì)量的輸入變量（如物料屬性）和工藝參數(shù)的多維組合和相互作用。分析方法設(shè)計(jì)空間（Analysis Method Design Space）:是經(jīng)驗(yàn)證能保證分析數(shù)據(jù)質(zhì)量的輸入變量（如材料屬性）和分析方法參數(shù)的多維組合和相互作用。

對于分析方法的設(shè)計(jì)空間來說，一般按照從外向內(nèi)的順序進(jìn)行設(shè)計(jì)空間的探索。首先，根據(jù)經(jīng)驗(yàn)、知識、資料或文獻(xiàn)等得到一個(gè)理論空間，方法開發(fā)過程中可能得到多個(gè)控制空間，不同的控制空間有不同的控制策略，這些控制空間總稱就是理論空間。而在理論空間之內(nèi)存在一個(gè)保證方法穩(wěn)健性和耐用性的設(shè)計(jì)空間；在設(shè)計(jì)空間內(nèi)通過實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)和驗(yàn)證得到一個(gè)穩(wěn)健的操作空間；而按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)定在操作空間內(nèi)確定一個(gè)嚴(yán)格的控制空間，屬于一個(gè)公認(rèn)的質(zhì)量控制范圍。

對于工藝設(shè)計(jì)空間來說，由于工藝設(shè)計(jì)空間依賴于生產(chǎn)規(guī)模，在實(shí)驗(yàn)室小試規(guī)模中或中試規(guī)模確定的設(shè)計(jì)空間可能不適用于商業(yè)化大生產(chǎn)。這是因?yàn)橥ǔ卧僮髟淼睦斫馐怯邢薜模?guī)模擴(kuò)大在很大程度上是基于一般的經(jīng)驗(yàn)及試錯(cuò)方法。所以，如果工藝過程存在放大效應(yīng)，則應(yīng)確定在放大過程中起主導(dǎo)作用的因素，并建立不同規(guī)模之間的放大關(guān)聯(lián)模型，以避免或減少放大風(fēng)險(xiǎn)。但如對操作原理等充分理解時(shí)，設(shè)計(jì)空間也可以跨規(guī)模平移，此外，工藝設(shè)計(jì)空間還與制藥設(shè)備有關(guān)。同一工藝采用不同類型的設(shè)備，所建立的工藝模型和設(shè)計(jì)空間可能會(huì)有所不同。所采用的步驟包括：1、通過科學(xué)的和基于風(fēng)險(xiǎn)的方法，確定產(chǎn)品的CQA(Critical Quality Attribute).這是設(shè)計(jì)空間建立的前提。2、模型設(shè)計(jì)——構(gòu)建設(shè)計(jì)空間的基礎(chǔ)。此過程是確定輸入變量、工藝參數(shù)與輸出響應(yīng)之間關(guān)系的過程。3、設(shè)計(jì)空間的展示。要對所研究的制藥過程進(jìn)行進(jìn)行充分的科學(xué)描述，總結(jié)與之關(guān)聯(lián)的文獻(xiàn)資料和歷史數(shù)據(jù)，濾除不必要和關(guān)聯(lián)性小的信息。在此基礎(chǔ)上，對設(shè)計(jì)空間的研究和（或）實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性進(jìn)行充分論證，再采用規(guī)范通用的語言闡述屬性和參數(shù)的評價(jià)過程以及模型設(shè)計(jì)的過程和結(jié)果，并重點(diǎn)說明工藝過程的CMA（Critical Material Attributes）、CPP（Critical Process Parameter）和產(chǎn)品CQA之間的關(guān)系。

4、采用適當(dāng)?shù)墓ぞ撸鐖D示（等高線圖或等高線重疊圖）或數(shù)學(xué)方程式等，將設(shè)計(jì)空間予以展示。

比如濕顆粒干燥步驟的設(shè)計(jì)空間取決于溫度和/或壓力隨時(shí)間變化的路徑。含水率終點(diǎn)為1-2%。在高于設(shè)計(jì)空間上限時(shí)運(yùn)行會(huì)導(dǎo)致過多雜質(zhì)形成，而在低于設(shè)計(jì)空間下限時(shí)運(yùn)行會(huì)導(dǎo)致過多顆粒損耗。

下面是關(guān)于設(shè)計(jì)空間開發(fā)的流程（可供參考）：

4、“設(shè)計(jì)空間”的適用條件

設(shè)計(jì)空間僅適用于特定的條件，包括：1、適當(dāng)定義的輸入變量的質(zhì)量屬性。2、適當(dāng)選擇的工藝參數(shù)或方法參數(shù)。3、適當(dāng)選擇的產(chǎn)品CQA或方法關(guān)鍵性能特性。建立一個(gè)可以實(shí)際使用的設(shè)計(jì)空間需要開展更多的研究工作，如設(shè)計(jì)空間的構(gòu)建方法、設(shè)計(jì)空間在不同規(guī)模和設(shè)備之間的傳遞、在設(shè)計(jì)空間內(nèi)改變屬性或參數(shù)的風(fēng)險(xiǎn)及其與產(chǎn)品有效性和安全性的關(guān)聯(lián)、設(shè)計(jì)空間的可靠性和持續(xù)改進(jìn)等。在工藝或方法生命周期中，隨著理解的不斷深入，設(shè)計(jì)空間可能會(huì)有變化，屬性或參數(shù)也有可能需要隨之修正。在工藝或方法生命周期某一階段建立的設(shè)計(jì)空間，僅代表當(dāng)前對生產(chǎn)工藝或分析方法的最佳理解。

科學(xué)家錢學(xué)森曾說：“正確的結(jié)果，是從大量錯(cuò)誤中得出來的，沒有大量的錯(cuò)誤做臺(tái)階，也就登不上最后正確結(jié)果的高座”。此文章因?yàn)閭€(gè)人能力的局限性，只是作了一個(gè)簡單的陳述，如果是一個(gè)錯(cuò)誤，希望正確的結(jié)果由您來得出。希望這方面的老師，能夠以“設(shè)計(jì)空間”這個(gè)話題，多寫些自己的見解，讓“設(shè)計(jì)空間”這個(gè)詞，在同行中深刻理解，并在實(shí)踐中得到普及應(yīng)用。

參考文獻(xiàn)：

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4、制劑研發(fā)人員使用QbD的終極目標(biāo)（上、下）；

5、QbD和原料藥工藝開發(fā)：一場化學(xué)和工程學(xué)的“聯(lián)姻”；