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溶解度作為化合物的一個(gè)基本的理化性質(zhì)，在藥物的研發(fā)中起著舉足輕重的地位。通常在拿到一個(gè)新的藥物分子，我們會(huì)進(jìn)行處方前的研究，而對(duì)于溶解度的測(cè)定又是研發(fā)工作的重中之重。根據(jù)化合物結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和溶解度數(shù)據(jù)，就可以判定是pH依賴，還是非pH依賴，并繪制pH-溶解度曲線。對(duì)弱酸或弱堿性藥物輔助以其pKa，我們可以知道這個(gè)化合物在某個(gè)pH條件下，化合物離子型與分子型存在的大致比例，以此可以判斷這個(gè)化合物的親水與親脂性情況（LogD），與人體復(fù)雜的pH微環(huán)境聯(lián)系起來(lái)，可能研究更加有意義。藥物分子制備成一定的制劑形式，通過(guò)口腔或者其他的胃腸道給藥，藥物只有溶解成分子（也有說(shuō)法說(shuō)離子形式也可以跨膜），才能滲透到胃腸道內(nèi)，進(jìn)入毛細(xì)血管，經(jīng)歷肝的首過(guò)效應(yīng)，進(jìn)去體循環(huán)，然后向靶組織，靶細(xì)胞分布，最后才能發(fā)揮作用。

獲取化合物的溶解度，基于BCS分類系統(tǒng)，大致可以判斷此化合物溶解性情況（對(duì)于創(chuàng)新藥的研發(fā)早期，最高劑量單位的藥物即為目前研究的規(guī)格），大致可以判斷這個(gè)化合物在某個(gè)pH條件下可能存在有區(qū)分力的溶出曲線（暫時(shí)的有區(qū)分力，保證批次間產(chǎn)品質(zhì)量一致，區(qū)分力與否需要臨床數(shù)據(jù)來(lái)驗(yàn)證）的可能；當(dāng)然基于藥物屬于不同BCS分類，其制劑處方工藝開(kāi)發(fā)的策略也是不盡相同的。

溶解度是我們?cè)谒幬镩_(kāi)發(fā)過(guò)程中需要格外關(guān)注的藥物的理化性質(zhì)，它很重要，但是它又受很多的影響因素的影響，比如自身結(jié)構(gòu)特征，pH，溫度，多晶型等。所以這篇文章，我們向簡(jiǎn)單通過(guò)多個(gè)案例向大家介紹一下：化合物溶解度的影響因素們。

a.化合物結(jié)構(gòu)

結(jié)構(gòu)決定性質(zhì)?；衔锏慕Y(jié)構(gòu)特征是決定化合物理化性質(zhì)的基本。一般來(lái)說(shuō)，能與水形成氫鍵的基團(tuán)越多，化合物的水溶性越強(qiáng)，這樣就要多多關(guān)鍵化合物的氫鍵受體（O和N）與氫鍵的供體（NH和OH）。當(dāng)然，疏水鍵越多，效果反之。

案例1.同一母核，不同的結(jié)構(gòu)修飾造就不同的溶解度。

異戊巴比妥與巴比妥結(jié)構(gòu)的母核相同，異戊巴比妥多了一條更長(zhǎng)的烴基鏈溶解度急劇降低。在化合物篩選的過(guò)程，為了保持藥效與藥物理化性質(zhì)的平衡，在滿足一定藥效的前提下，我們可以就可能使我們候選化合物有一個(gè)比較好的類藥性。

b.溶液中引入化合物的物理狀態(tài)

化合物可以以多種物理狀態(tài)所存在。在制劑研發(fā)階段，基本已經(jīng)選定了確定的開(kāi)發(fā)的晶型，一般為熱力學(xué)最穩(wěn)定的形式。因?yàn)闊崃W(xué)最穩(wěn)定的形式才不容易發(fā)生轉(zhuǎn)晶，一旦晶型轉(zhuǎn)變，我們制劑的物理穩(wěn)定性，化學(xué)穩(wěn)定性，原輔料相容性，溶解性甚至相關(guān)機(jī)械性能都會(huì)發(fā)生變化。所以必須保證研發(fā)過(guò)程及藥物貨架期晶型穩(wěn)定，以保證藥物的質(zhì)量符合要求。

案例2：轉(zhuǎn)晶導(dǎo)致溶出降低，造成生物利用度降低。

利托那韋由雅培開(kāi)發(fā)，是一種新型蛋白酶抑制劑，用于治療獲得性免疫缺陷綜合癥（AIDS）。1995年12月進(jìn)行了新藥申報(bào)，1996年3月通過(guò)FDA批準(zhǔn)，以半固體膠囊和液體制劑的形式上市。但僅僅上市兩年后，產(chǎn)品由于質(zhì)量問(wèn)題被迫全部撤市。經(jīng)排查，原因是生成了之前從未發(fā)現(xiàn)的另一種晶型Form II。與已經(jīng)上市的亞穩(wěn)晶型Form I相比，F(xiàn)orm II的溶解度顯著下降，因此出現(xiàn)了藥物大量析出和溶出測(cè)試不合格的情況。1999年，利托那韋最終重新開(kāi)發(fā)了制劑并獲得批準(zhǔn)，然后重新投放市場(chǎng)。據(jù)估計(jì)，該公司的收入損失超過(guò)2.5億美元。

案例3 藥物分子以無(wú)定型形式存在制備固體分散體提高藥物溶解度。

同種物質(zhì)可能有多種不同晶型，但在一定的溫度和壓力條件下，多晶型中最穩(wěn)定的一種稱為穩(wěn)定型，而其它的晶型都劃歸為亞穩(wěn)定型。相同化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物既能形成不同晶型的結(jié)晶，也能夠成為無(wú)結(jié)晶性的狀態(tài)，即無(wú)定形粉末或簡(jiǎn)稱無(wú)定形。

無(wú)定形固體分散體藥物可以提高溶出速率，其原理基于3個(gè)因素:晶體破格能量，空化能量以及溶解能量。晶體破格能量可以將排列整齊的晶體分裂成單個(gè)分子，然后空化能量在水分子中制成一個(gè)能夠容納單個(gè)小分子的洞穴，最后溶解能量可以讓溶質(zhì)與溶劑能夠比較好的結(jié)合在一塊。相比而言，晶體破格能量在3種因素中是最為重要的，是增加溶解度的主要驅(qū)動(dòng)力。而無(wú)定形固體分散體的形成可以破壞傳統(tǒng)的晶格，最小化晶體破格所需能量，增加藥物溶解度，使藥物迅速溶出。

但是固體分散體仍舊存在難以避免的問(wèn)題-老化。因?yàn)殡y溶藥物的無(wú)定型態(tài)是高能態(tài)，高能態(tài)必向低能態(tài)轉(zhuǎn)化，也就是析晶或轉(zhuǎn)晶。盡管如此目前已經(jīng)30以上以固體分散體技術(shù)上市的藥物。

c.溶劑的種類

溶解的基本原理是相似相溶，不同的溶劑對(duì)于藥物來(lái)說(shuō)，相似性肯定是不盡相同的，那么，我們藥物在不同的溶劑條件下，溶解度一定也是不一樣的。與其更多的關(guān)注化合物在有機(jī)溶劑如乙醇，丙酮等的溶解度，我們似乎還可以考慮一下生物相關(guān)溶出介質(zhì)。

我們通常會(huì)仔細(xì)的研究化合物在緩沖液溶液中的溶解度，而我們的藥物最終是需要進(jìn)入人體去揮發(fā)作用的，如何真實(shí)反應(yīng)化合物在人體的情況，我們不妨去研究一下化合物在人工腸液人工胃液中化合物的溶解度，一般情況，在在人工腸液人工胃液中化合物的溶解度的藥物溶解度要大于在對(duì)應(yīng)的緩沖溶液中的溶解度。

案例4：在小腸中，從膽囊分泌的膽汁進(jìn)入十二指腸導(dǎo)致腸道中膽酸鹽和磷脂的濃度增高，即使在空腹?fàn)顟B(tài)下，也會(huì)形成混和膠束，改善固體顆粒的潤(rùn)濕性并通過(guò)膠束提高藥物的溶解度。進(jìn)食可以進(jìn)一步刺激膽酸鹽和磷脂的釋放，顯著的影響藥物的溶出速率。

d．溶液成分（例如鹽、離子、蛋白質(zhì)、脂類、表面活性劑）

化合物添加到不同的溶液中，因?yàn)槿芤旱慕M成不同也會(huì)影響化合物的溶解度情況。比如藥物進(jìn)入血液循環(huán)，藥物將會(huì)與血漿蛋白結(jié)合，高結(jié)合率將會(huì)限制有利藥物在組織中的濃度，在一定意義上，藥物溶解度是不是降低了。當(dāng)然，添加表面活性劑、脂類或者化合物制備成鹽型，通常可以提高化合物的溶出速率。

案例5：同離子效應(yīng)降低藥物的溶解度。

若藥物的解離型或鹽型是限制藥物溶解的組分,則溶液中相關(guān)離子的濃度則可影響藥物的溶解度。通常向難溶性鹽類飽和溶液中加入含有相同離子的化合物時(shí),其溶解度降低,稱為同離子效應(yīng)(common-ion effect)。如許多鹽酸鹽類藥物在0.9%氯化鈉溶液中的溶解度比在水中低。同離子效應(yīng)通常表現(xiàn)為藥物在某溶液中溶解度的降低或升高、弱酸弱堿性藥物解離度的變化以及藥物透膜速度的變化等。

鹽酸普萘洛爾本身為一種鹽酸鹽,所以可以認(rèn)為,在0.1moL鹽酸溶液中藥物釋放之所以緩慢,是與同離子效應(yīng)的影響有關(guān)，即與溶液中氯離子的作用有關(guān)，藥物溶解度降低，進(jìn)而減緩藥物的溶出速率。

e.pH

藥物分子中20%為酸性藥物，75%為堿性藥物或者兩性藥物，僅僅5%的藥物為中性藥物。對(duì)于弱酸弱堿性藥物來(lái)說(shuō)，在不同pH的溶液中可以發(fā)生不程度的解離，其將呈現(xiàn)不同比例的離子化狀態(tài)與分子狀態(tài)。一般情況，化合物發(fā)生解離后，可以通過(guò)離子作用力與溶劑分子結(jié)合，一般的相互作用力(強(qiáng)度)大小排序:離子鍵>共價(jià)鍵(配位鍵)>氫鍵>分子間作用力，故解離態(tài)的化合物溶解度要大于分子態(tài)化合物的溶解度。也就是化合物解離態(tài)的比例越大，其溶解度越大。所以，對(duì)于堿性藥物，當(dāng)pH>pKa，分子態(tài)比例增多，離子態(tài)比例減少，化合物溶解度降低。酸性藥物，反之。

案例6：pH依賴藥物溶解度隨pH的變化而變化。

f.其他（溫度，平衡時(shí)間，分離技術(shù)，檢測(cè)手段）

有些化合物溶解度受溫度影響比較大，我們測(cè)定其溶解度就要刻意保證取樣，測(cè)定這個(gè)過(guò)程中溫度保持恒定，以免化合物出現(xiàn)沉淀；在我們進(jìn)行平衡溶解度測(cè)定時(shí)，我們通常會(huì)平衡24h，48h甚至72h，一般情況下，認(rèn)為在兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)，化合物溶解度測(cè)定數(shù)據(jù)不再發(fā)生變化，認(rèn)為化合物達(dá)到了動(dòng)態(tài)平衡；分離技術(shù)有的時(shí)候也會(huì)對(duì)溶解度產(chǎn)生影響，比如離心或者過(guò)濾，離心過(guò)程難以保證溫度，過(guò)濾難以保證化合物會(huì)不會(huì)發(fā)生吸附，這個(gè)都需要我們?nèi)ヲ?yàn)證與摸索；不同的檢測(cè)儀器可能靈敏度不同，也會(huì)對(duì)檢測(cè)結(jié)果產(chǎn)生些許影響。

新藥研發(fā)過(guò)程中，除了關(guān)注藥物的安全性，穩(wěn)定性，提高藥物在體內(nèi)的生物利用度將將是我們首要目標(biāo)。但是，面對(duì)越來(lái)越多的溶解度比較差的化合物，無(wú)形中增加了藥物研發(fā)的難度。那么，我們更加需要更多的關(guān)注影響溶解度的因素，從全局謀劃策略，以達(dá)到溶解度測(cè)定準(zhǔn)確（溫度，平衡時(shí)間，分離技術(shù)，檢測(cè)手段）；從頂層設(shè)計(jì)平衡藥效與藥物性質(zhì)的關(guān)系（化合物結(jié)構(gòu)）；萬(wàn)般無(wú)奈可以選擇固定分散體技術(shù)（化合物物理狀態(tài)），提高藥物溶解度；更加關(guān)注人體內(nèi)胃腸道藥物的溶解情況（pH，生物相關(guān)介質(zhì)）。從上面的案例，我們可以知道，化合物的溶解度，并不是測(cè)個(gè)數(shù)值那么容易。從前期化合物的篩選直道化合物進(jìn)去人體，無(wú)不需要仔細(xì)考量與關(guān)注。

參考文獻(xiàn)：

1 抗病毒藥利托那韋的晶型與藥效

2 藥物固體分散體技術(shù)回顧與展望。

3 現(xiàn)代藥劑學(xué)，平其能.

4 同離子效應(yīng)對(duì)鹽酸普萘洛爾滲透泵片釋藥速率的影響.

5 口服固體制劑研發(fā)理論與實(shí)踐

6 生物藥劑學(xué)在藥學(xué)研發(fā)中的應(yīng)用

7 多個(gè)重磅品種年銷售額超10億美元！淺析固體分散體品種分類及市場(chǎng)前景

8 類藥性質(zhì)：概念、結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)與方法從ADME到安全性優(yōu)化

9 Dealingwith the Impact of Ritonavir Polymorphs on the Late Stages of Bulk Drug ProcessDevelopment.

10 OralLipid-Based Formulations: Enhancing the Bioavailability of Poorly Water-SolubleDrugs.