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嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-03-28 15:53
對(duì)于中國(guó)企業(yè)，通過FDA認(rèn)證，是他們的希望。然而，F(xiàn)DA 的法規(guī)極為嚴(yán)格，對(duì)于產(chǎn)品的生產(chǎn)、制造、包裝、測(cè)試和存儲(chǔ)都有著詳盡的要求。如何通過FDA的審查，避免收到警告信是困擾很多國(guó)內(nèi)廠商的問題。
FDA（美國(guó)食品及藥物管理局）的任務(wù)是在聯(lián)邦的食物、藥品、化妝品法和其它一些法律的基礎(chǔ)上保障消費(fèi)者的健康和安全。為了做到這點(diǎn)，F(xiàn)DA實(shí)行了兩個(gè)基本的策略：
通過隨機(jī)從產(chǎn)品中取樣分析等檢測(cè)手段來監(jiān)測(cè)產(chǎn)品的質(zhì)量。
通過對(duì)工廠的視察來評(píng)價(jià)，這包括對(duì)產(chǎn)品的生產(chǎn)、制造、包裝、測(cè)試和儲(chǔ)存等相關(guān)條件的收集和分析。
通過視察，F(xiàn)DA 將證實(shí)公司的程序和流程是否符合FDA 的GxP 標(biāo)準(zhǔn)，這些標(biāo)準(zhǔn)包括優(yōu)良的實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)、優(yōu)良臨床規(guī)范(GCP)和優(yōu)良生產(chǎn)規(guī)范(GMP)。如果FDA 的檢查結(jié)果表明與標(biāo)準(zhǔn)有偏差，他們會(huì)用一種特殊的形式發(fā)布檢查報(bào)告。這種報(bào)告中含有數(shù)字483，所以通常被稱作“483表格”或者“483 檢查報(bào)告”。如果與標(biāo)準(zhǔn)的偏差太大，公司稍后可能會(huì)收到一封警告信。
在最近的幾年中，很多公司因?yàn)闆]有符合FDA 的GxP 標(biāo)準(zhǔn)而收到了FDA 的檢查報(bào)告和警告信。在這些公司中還包括了一些享譽(yù)全球的跨國(guó)公司。不僅美國(guó)的公司收到了FDA 的警告信，一些歐洲、亞洲和澳洲的公司也收到了警告信。收到警告信對(duì)于公司來說意味著財(cái)政災(zāi)難，因?yàn)樾庐a(chǎn)品的批準(zhǔn)可能被延遲，貨物將會(huì)停止生產(chǎn)，輸入到美國(guó)的藥物、活性藥物成分、大批材料和醫(yī)學(xué)器材將會(huì)被取消。有時(shí)候警告信可能僅僅是由于個(gè)人原因，例如某些雇員應(yīng)該對(duì)不符合規(guī)則負(fù)有責(zé)任。FDA將會(huì)在Internet上公開發(fā)表警告信，使消費(fèi)者、競(jìng)爭(zhēng)者和商業(yè)合作伙伴對(duì)不符合標(biāo)準(zhǔn)的公司有一個(gè)很差的印象。
遵循下面的5 步提議，得到483報(bào)告和警告信的風(fēng)險(xiǎn)將會(huì)減少到最小。
1.對(duì)FDA的GxP標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)則了解得非常透徹，理解它的意義和內(nèi)涵。就像電子記錄和電子簽名要符合21 CFR Part 11。
2. 通過研究483檢查報(bào)告和警告信來了解別人犯過的錯(cuò)誤。
3. 建立一套符合GxP標(biāo)準(zhǔn)的體系，從FDA的檢測(cè)過程、檢查報(bào)告和警告信中學(xué)習(xí)經(jīng)驗(yàn)。
4. 制備一套如何最好的符合FDA視察的程序和方案。
5. 通過有效的處理手段，把檢查報(bào)告和警告信的危害降低到最小。
這篇文章已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了教讀者學(xué)習(xí)規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)的范圍，有很多范圍以外的知識(shí)，例如長(zhǎng)達(dá)120頁的GLP和GMP(2)的初級(jí)介紹，一系列關(guān)于21CFR Part 11 (3)的理解和貫徹實(shí)施的報(bào)道。參考資料4書包含了一系列FDA的標(biāo)準(zhǔn)，所以被稱為預(yù)測(cè)規(guī)則。想要建立一個(gè)高質(zhì)量的體系也不僅僅局限在這篇文章中，對(duì)規(guī)則和標(biāo)準(zhǔn)有深刻的理解也是建立質(zhì)量保證體系的方法之一。
這篇文章的重點(diǎn)在第2、第4 和第5步中，其它步驟在《FDA 視察》這本書中有詳細(xì)的介紹。在寫這篇文章前，我們廣泛地在互聯(lián)網(wǎng)上收集資料。這篇文章中很多文獻(xiàn)和參考資料都能在網(wǎng)上獲取。
研究檢查報(bào)告和警告信——從別人的錯(cuò)誤中學(xué)習(xí)吸取教訓(xùn)FDA標(biāo)準(zhǔn)通常會(huì)使用很長(zhǎng)一段時(shí)期。另一方面，他們并不會(huì)特別去聽取一些專家的解釋和檢查工作以及個(gè)別檢查員的意見。這就是為什么FDA 能夠制定指導(dǎo)文件來使工業(yè)界服從其關(guān)于鑒定文章的解釋，使得檢查員們能夠統(tǒng)一地確保按照所有FDA 的標(biāo)準(zhǔn)。不幸的是，對(duì)于工業(yè)界來說，指導(dǎo)文件在很多細(xì)節(jié)方面經(jīng)常是不夠充分詳細(xì)的，其中包括這樣的一般性陳述：“依靠產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)來執(zhí)行”或者“確認(rèn)度依賴于系統(tǒng)的復(fù)雜性”等。隨著時(shí)間的變化，這類陳述又會(huì)引起很多解釋上的變化。我們可以通過FDA 的檢查報(bào)告和警告信來判斷FDA及其檢察員們目前真實(shí)的想法。
在檢查期間，當(dāng)檢查員發(fā)現(xiàn)違反標(biāo)準(zhǔn)的事件，他（她）就會(huì)寫一份檢查報(bào)告，采用特殊的483 格式。483 格式的優(yōu)點(diǎn)是檢查后各公司可以立刻直接得到所出現(xiàn)的問題，并馬上著手進(jìn)行改進(jìn)。不過存在的問題是這些報(bào)告雖然直接反映了檢察員們的意見，但是并不代表FDA管理階層的最終討論結(jié)果。并且，也有可能一些特定的引用標(biāo)準(zhǔn)并沒有經(jīng)核準(zhǔn)，因?yàn)樗麄兛赡懿⒉环螰DA目前真實(shí)的想法。另一方面，他們也會(huì)進(jìn)行一些邏輯推斷，例如某些公司被扣交生產(chǎn)許可證，因?yàn)樗麄儗?duì)商業(yè)伙伴和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手同時(shí)提供產(chǎn)品，而這會(huì)對(duì)公司的聲譽(yù)造成負(fù)面的影響。標(biāo)準(zhǔn)的483 格式的樣本可以從參考文獻(xiàn)6中下載。
基于發(fā)生違反標(biāo)準(zhǔn)和可能對(duì)于公眾健康造成負(fù)面影響的嚴(yán)重程度，F(xiàn)DA可能會(huì)給該公司發(fā)出警告信。警告信的一個(gè)樣本可以從參考文獻(xiàn)7中下載。警告信通常會(huì)參考483 格式的檢查報(bào)告并且有時(shí)會(huì)參考該公司的回應(yīng)情況。警告信說明FDA認(rèn)為有嚴(yán)重的需要調(diào)整的違背標(biāo)準(zhǔn)的事件存在。公司應(yīng)該要在15 天內(nèi)作出反應(yīng)。如果公司沒有反應(yīng)或者反應(yīng)不夠充分，F(xiàn)DA會(huì)采取進(jìn)一步的措施，這可能會(huì)造成新的產(chǎn)品生產(chǎn)許可證的延期耽擱，進(jìn)口警告或者拒絕，產(chǎn)品召回，查封或者雙方協(xié)調(diào)商議，公司可能會(huì)失去很多原有的政府合同等。通常，緊隨著的檢查會(huì)間隔一定時(shí)間安排，使得公司有時(shí)間改正錯(cuò)誤。但是，任何收到警告信的公司都在FDA 的雷達(dá)防線上，并且會(huì)進(jìn)入FDA 的“公司適應(yīng)性歷史”存檔。有時(shí)，對(duì)這些公司會(huì)有這樣的設(shè)想：公司在一方面存在嚴(yán)重的質(zhì)量問題，那么在別的方面可能還有問題。
相比較而言，警告信更具有代表性，因?yàn)樗鼈兪墙?jīng)過更高層核準(zhǔn)的。在一定程度上，它們幾乎可以看作FDA當(dāng)前詳細(xì)而精確的關(guān)于標(biāo)準(zhǔn)解釋上的想法。警告信可以從FDA的官方網(wǎng)站下載 。
下面概述了絕大多數(shù)引用的背離標(biāo)準(zhǔn)行為，都十分重要。它們是：沒有手續(xù)或者手續(xù)不充分，或者手續(xù)沒有被批準(zhǔn)；沒有管理審查；對(duì)于質(zhì)量控制單位的責(zé)任沒有明確定義或者質(zhì)量控制單位沒有依照正常手續(xù)；沒有內(nèi)在的審查；沒有職員培訓(xùn)或者培訓(xùn)不夠充分；制造工藝流程沒有經(jīng)過驗(yàn)證；實(shí)驗(yàn)室控制管理不夠充分；沒有設(shè)備維護(hù)和清潔或者這方面不夠充分；環(huán)境保護(hù)監(jiān)控不夠充分；驗(yàn)證和分析方法不夠充分；沒有穩(wěn)定性測(cè)試或者測(cè)試不夠充分；確認(rèn)和計(jì)算機(jī)系統(tǒng)不夠完備；原始數(shù)據(jù)沒有保存；沒有安全保障程序或者程序不夠充分；沒有程序來應(yīng)付突發(fā)情況或者手續(xù)沒有被通過；沒有矯正和預(yù)防性的行動(dòng)的程序來避免類似問題再次發(fā)生；
有良好的質(zhì)量體系和對(duì)標(biāo)準(zhǔn)的遵守并不意味著該公司不會(huì)被FDA 找麻煩。另一點(diǎn)也很重要，你的員工應(yīng)該知道FDA 檢察員認(rèn)為什么是重要的，然后讓他們很輕松地獲取他們需要的資料。在FDA的審查中沒有任何麻煩的先決條件是很好地準(zhǔn)備好你的員工和檔案。我們會(huì)給你一些建議來準(zhǔn)備你的公司對(duì)付FDA的檢查，并且如何讓你的公司在檢查期間處于最佳狀態(tài)。準(zhǔn)備你的公司來接待FDA的檢查FDA的檢查對(duì)于你的部門、公司和員工來說十分重要。過錯(cuò)和失誤將會(huì)造成嚴(yán)重的后果，所以你的部門必須很好地準(zhǔn)備。對(duì)付FDA 檢查的推薦步驟如下：
1.學(xué)習(xí)檢查的過程和步驟；
2.發(fā)展和實(shí)現(xiàn)內(nèi)部的審查程序；
3.發(fā)展對(duì)付FDA 檢查的標(biāo)準(zhǔn)操作程序；
4.確認(rèn)FDA 檢查組名單；
5.確定檢查來時(shí)被關(guān)注的人物；
6.準(zhǔn)備專門的小組來接待FDA 檢查。
內(nèi)部審查是任何質(zhì)量體系中的關(guān)鍵要素。目的是評(píng)估各個(gè)行為和存在的文檔是否能夠滿足內(nèi)部和（或者）標(biāo)準(zhǔn)或者顧客需求。內(nèi)部審查是準(zhǔn)備外部檢查的理想工具。內(nèi)部審查應(yīng)該很好地計(jì)劃并且遵從一定的結(jié)構(gòu)。但是，在一項(xiàng)進(jìn)行的時(shí)候不是所有項(xiàng)目的各個(gè)體系都可以進(jìn)行審查，這是不可能做到的。好一點(diǎn)的建議是建立一個(gè)安排表，讓不同體系在不同時(shí)間進(jìn)行審查，在一定周期內(nèi)所有項(xiàng)目的所有體系都被檢查過一遍。審查的優(yōu)先權(quán)應(yīng)該基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估：風(fēng)險(xiǎn)越高的體系應(yīng)該越早被審查。
內(nèi)部審查分為三個(gè)階段：準(zhǔn)備階段；操作階段；總結(jié)、報(bào)告和繼續(xù)采取措施強(qiáng)化效果階段。下面依次是對(duì)于一個(gè)實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)的審查各個(gè)步驟的一些建議。準(zhǔn)備階段包括：建立各個(gè)審查組和首席審查員；回顧討論預(yù)先審查的結(jié)果；列出需要評(píng)估的領(lǐng)域；接觸聯(lián)系實(shí)驗(yàn)室；準(zhǔn)備一個(gè)議程；和該部門討論議程，達(dá)成一致意見。
操作階段步驟有：
檢查選定的文件，比如特殊情況的處理程序，操作工的培訓(xùn)步驟等。
會(huì)見管理人員并詢問管理部門的組織結(jié)構(gòu)和職責(zé)，QA/QC以及其它作用。
詢問在高、中、低風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)中對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分類的風(fēng)險(xiǎn)管理規(guī)程，索取一張高、低風(fēng)險(xiǎn)體系的清單并討論其合理性。
巡視設(shè)備，觀察工作人員并詢問操作員.
選擇一個(gè)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有較大影響的分析體系。
了解這一體系的詳細(xì)情況，計(jì)劃的應(yīng)用和規(guī)范。
如果這一體系與其它體系有關(guān)聯(lián)，要求給出拓?fù)鋱D表。
核實(shí)設(shè)備的硬件和軟件是否已被合法驗(yàn)證。
詢問是否已在高負(fù)荷下做過測(cè)試。
檢查體系的安全性，嘗試訪問體系。
檢查測(cè)試步驟并查看一定時(shí)間段的測(cè)試結(jié)果。
由測(cè)試結(jié)果反推分析方法、數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)、操作員、原始數(shù)據(jù)，重新核查原始數(shù)據(jù)。
檢查數(shù)據(jù)的完整性。尤其查看操作工能否將在計(jì)算機(jī)上相應(yīng)地熟練操作電子記錄，并進(jìn)而查看系統(tǒng)是否將變化用電子監(jiān)控的方式記錄下來。
詢問當(dāng)時(shí)使用的應(yīng)用軟件及其版本。
詢問當(dāng)前使用的軟件版本與舊版本的差異，并詢問操作員如何確認(rèn)新版本達(dá)到預(yù)期的效果。
確認(rèn)操作員是否已接受并掌握了規(guī)定的培訓(xùn)。
發(fā)現(xiàn)任何不符合FDA規(guī)定或者公司標(biāo)準(zhǔn)的事例，立刻提出意見。
這些工作包括：
1. 召集所有的審查員和實(shí)驗(yàn)室管理人員開總結(jié)會(huì)議。
2. 由主審查員概述所有的檢查結(jié)果，對(duì)每個(gè)結(jié)果進(jìn)行水平評(píng)定并聽取實(shí)驗(yàn)室人員的意見。含糊不清的地方必須在此時(shí)解決。
3. 主審查員寫出一個(gè)報(bào)告（報(bào)告的細(xì)節(jié)必須都在1的總結(jié)中有所陳述），并將報(bào)告分發(fā)給實(shí)驗(yàn)室管理人員。當(dāng)意見的返回需要一段時(shí)間，比如30 天時(shí)，這里就包括一個(gè)時(shí)間的計(jì)劃。
4. 實(shí)驗(yàn)室給出一個(gè)解決問題的計(jì)劃并向?qū)彶閱T提供一份正式陳述。5.如果審查團(tuán)接收此陳述，過程結(jié)束。
FDA審查非常重要，因此有必要建立一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的操作程序。程序應(yīng)該包括以下方面：對(duì)所有受制于FDA審查的領(lǐng)域和不相關(guān)的領(lǐng)域制定一個(gè)清單并給出實(shí)例；各部門的職責(zé)；當(dāng)審查公布和審查員到達(dá)時(shí)應(yīng)該通知哪些人員；如何準(zhǔn)備審查工作；如何實(shí)施審查工作；如何操縱審查工作；怎樣回答問題；怎樣處理公司的機(jī)密信息；文件怎樣提供給審查員；怎樣開展審查工作；怎樣分配審查報(bào)告。
在審查之前審查聽證組應(yīng)從下列部門抽選人員建立：質(zhì)量擔(dān)保（業(yè)主，所有者）、質(zhì)量控制、業(yè)務(wù)調(diào)控、IT 部、制造/ 實(shí)驗(yàn)室、審批組。
公司員工也應(yīng)該為FDA審查做準(zhǔn)備。一般他們?cè)诨卮饘彶閱T的提問時(shí)會(huì)緊張，尤其是公司第一次接受審查時(shí)。審查會(huì)可以對(duì)此提供一些幫助，但職工也應(yīng)該受訓(xùn)以了解如下信息：為什么審查是必要的；審查的項(xiàng)目，以及不受審查的領(lǐng)域；審查SOP 的內(nèi)容和意義；如何回答問題；什么可以交給審查員帶回辦事處審查，比如當(dāng)審查員要求帶走軟件以進(jìn)行特殊數(shù)據(jù)的評(píng)估時(shí)，怎樣處理私人信息；什么是超出日常工作的問題，比如關(guān)系到公司方針政策的問題；公司對(duì)參觀者的政策，如安全性，以及是否允許參觀者拍照。如何對(duì)FDA人員實(shí)施公司的政策，例如當(dāng)他們要進(jìn)入要求特殊資格才可進(jìn)入的地段時(shí)如何交涉；如何提供資料，電子的或者書面的；如何向管理人員匯報(bào)審查的結(jié)果以保證管理者認(rèn)識(shí)到存在的任何問題。
當(dāng)FDA宣布審查后，應(yīng)立即通知公司的管理層。公司可向FDA 咨詢審查的類型、規(guī)模、重點(diǎn)和預(yù)期時(shí)間。下一步要做的是：協(xié)商一個(gè)日期和地點(diǎn)；安排審查團(tuán)和審查聽證組的會(huì)議室；向職工發(fā)e-mail通知審查的開展，并附常被詢問的問題等重要事情的清單；從檔案室等找出相關(guān)文件并檢查是否齊全；如果設(shè)備方便直接將文件運(yùn)送到審查團(tuán)。
應(yīng)該準(zhǔn)備好的文件有：機(jī)構(gòu)的圖表及職責(zé)；內(nèi)部審查的程序和時(shí)間表；人員的工作狀況及培訓(xùn)記錄；有效的主要規(guī)劃；控制變動(dòng)的程序和日志；風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估程序和高/ 低風(fēng)險(xiǎn)體系的列表；保證系統(tǒng)安全和數(shù)據(jù)完整性的措施；與審查相關(guān)的項(xiàng)目的術(shù)語表；高風(fēng)險(xiǎn)系統(tǒng)的概述，規(guī)范，有效的計(jì)劃書和報(bào)告；被授權(quán)操縱核心計(jì)算機(jī)系統(tǒng)的人員名單。
當(dāng)審查人員到達(dá)時(shí)，公司負(fù)責(zé)人員向其詢問與其他參觀者相同的問題，如身份證、FDA證件、姓名、單位、地址和電話號(hào)碼。如果審查員由其他人員陪同，詢問原因和陪同人員的職責(zé)。通報(bào)公司的業(yè)主，將審查人員護(hù)送到指定房間。確認(rèn)審查的類型，如例行，還是事故型，以及審查預(yù)期持續(xù)的時(shí)間。然后可以與審查團(tuán)共同擬訂一個(gè)日程表。
在審查過程中有很多事情非常重要：合作；盡可能快的答復(fù)提出的問題和提供需要的文件；避免與審查人員就調(diào)查發(fā)生沖突；全天候陪護(hù)審查人員，使他們?cè)谥付ǖ攸c(diǎn)內(nèi)活動(dòng)；記錄所有的問題和答復(fù)；對(duì)提供給審查團(tuán)的所有文件列一個(gè)清單；對(duì)所有審查人員要?jiǎng)佑玫奈募鰝浞?；在回答所有問題之前確保清楚地理解問題，不要做任何猜測(cè)或假設(shè)；誠實(shí)并能接受質(zhì)疑；只回答被提出的問題；回答完畢后停止談話，甚至不要試圖去解釋你的回答；盡量避免回答沒有明確指向的問題，反問以了解問題的細(xì)節(jié)；如果你不知道答案，向?qū)彶槿藛T明確這一點(diǎn)。再次強(qiáng)調(diào)，不要猜測(cè)。你可以暫時(shí)離開并向其他審查人員請(qǐng)教，或者你可以請(qǐng)教在場(chǎng)陪同的其他人；如果審查人員詢問到你毫不熟悉的文件，反問他問題的含義；你可能有這份文件但是稱呼方法不同；在審查過程中盡可能地整理問題。
核查結(jié)束后審查人員會(huì)以483格式給出一份考察結(jié)果。利用審查人員寫483表的這段時(shí)間，翻閱你做的筆記看是否有遺留問題。審查團(tuán)會(huì)將考察報(bào)告和483表在總結(jié)會(huì)上公布?？疾靾?bào)告應(yīng)與審查人員一起核查，如果報(bào)告太籠統(tǒng)或不懂，詢問詳細(xì)信息或?qū)嵗?。記錄你所有的問題和答案。對(duì)矯正措施或后續(xù)工作你可以討論或者提出建議，但在聽證會(huì)給出討論結(jié)果之前不要做出明確決定。
審查團(tuán)離開后，與聽證會(huì)討論考察結(jié)果并評(píng)價(jià)其影響，總結(jié)審查過程中的發(fā)現(xiàn)。直接對(duì)應(yīng)考察結(jié)果，制定出一個(gè)糾正計(jì)劃書。在審查未涉及的領(lǐng)域里，也對(duì)考察結(jié)果的潛在影響給出評(píng)價(jià)。
一旦公司收到一份483審查結(jié)果或警告書，及時(shí)和正確的改善措施對(duì)減少損失極為重要。
一旦審查人員發(fā)現(xiàn)了問題，審查團(tuán)會(huì)在總結(jié)會(huì)上向公司代表提交一份483表，并對(duì)其內(nèi)容展開討論。清楚地理解所有問題非常重要。公司要積極提出問題澄清誤會(huì)。表中和報(bào)告中的術(shù)語應(yīng)該理解。如果文本太泛泛，公司應(yīng)該要求提供細(xì)節(jié)和實(shí)例。公司可以對(duì)如何更好地解決問題征集建議。如果你不同意考察報(bào)告，并認(rèn)為可能由于誤會(huì)或?qū)彶閳F(tuán)信息不足造成問題，直接提出你的意見。確實(shí)有審查團(tuán)修改483表的例子。你也可以提出你在審查過程中悟到的糾正問題的措施，或者討論現(xiàn)有改善措施的選擇。但要注意直到與審查團(tuán)討論過后再做出時(shí)間承諾。審查團(tuán)會(huì)在EIR上記錄你的建議。
對(duì)483的回執(zhí)可以書面遞呈地區(qū)主管，將復(fù)印件送交審查團(tuán)。書面回執(zhí)應(yīng)該在2周內(nèi)寄回。當(dāng)你寫回執(zhí)時(shí)，很重要的一點(diǎn)是重點(diǎn)要放在最嚴(yán)重的結(jié)果上，并由此擴(kuò)展全文。回執(zhí)應(yīng)包括糾正問題的計(jì)劃書，負(fù)責(zé)人和可行的日期。
來源：Internet
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