某新藥項目的背景設置：分子量550，Log D 3， Log P 4。細胞水平的選擇性、特異性結果顯示均非常好，IV和IP的給藥均確認藥效確切。但是PO給藥發(fā)現(xiàn)藥效做不出來，經由PK研究確認，口服給藥暴露量遠遠達不到。

分析問題原因應該是出現(xiàn)在口服吸收，常規(guī)的0.5%MC混懸液給藥也好，0.3%甚至3%的Tween80混懸液給藥也好，甚至10%的Captisol藥物溶液給藥也好，都無法令Cmax, AUC達到期望值。

新藥研發(fā)，時效性是非常重要的，很多時候，為了爭取早日上市，不惜犧牲成本，也不一定需要一個最優(yōu)項，只為一個最快的可靠結果。因此，決定開發(fā)口服給藥劑型還是注射劑型需要在短時間內進行決定。ASD（無定型固體分散體技術）成了首選以及極限測試。眾所周知，HME（熱熔擠出）是工業(yè)化成本最低的，因此首選熱熔擠出進行探索性研究。

在簡易探索了3種共熔載體材料后，發(fā)現(xiàn)均能輕易地形成ASD，XRPD測試結果顯示呈現(xiàn)無定型狀態(tài)。溶解度測試結果顯示：

API（某晶型） pH1.2 0.1µg/ml，pH 4.5 0.5µg/ml， pH 6.8 2µg/ml

API與I載體物理混合物  pH1.2 0.2µg/ml，pH 4.5 0.7µg/ml， pH 6.8 3µg/ml

ASD1 pH1.2 500µg/ml，pH 4.5 750µg/ml， pH 6.8 900µg/ml

含量測定結果顯示，采用熱熔擠出后，含量下降幅度在測定的允許范圍之內，雜質檢查暫未發(fā)現(xiàn)產生超過0.4%的單雜。

同時ASD狀態(tài)的口服PK結果顯示Cmax與AUC均達到了期望值，可供藥理藥效試驗進行進一步的確認。此時基本認為口服給藥的劑型是可以設計并能實現(xiàn)的。

藥效結果確認，ASD給藥后，Cmax和AUC可以滿足基本的要求；制劑進入正式的CMC研究流程。（暫時設計為3個劑量規(guī)格，10mg/片,20mg/片,80mg/片）

Part 1 第一個問題

載體材料的篩選（與API的比例暫定為10:1）考察了5種載體材料A，B，C，D和E，選擇振搖溶解度法進行測試（每個載體材料N=2）。介質暫定采用pH6.8(不包含任何表面活性劑等)。特殊事項：各時間點0.45µm濾膜過濾后即時與甲醇1:1稀釋搖勻后置于HPLC進樣瓶中。

溶解度測試結果： 

Part 2 中間體即ASD的區(qū)分力溶出曲線測試（如pH6.8）

按照含API 80mg/杯投料溶出曲線測試，發(fā)現(xiàn)A，B，C，D，E各種功能性載體形成ASD后的溶出行為是有顯著差異的；同時，對比API與A的物理混合物溶出曲線，API與B的物理混合物溶出曲線，API與C的物理混合物溶出曲線，API與D的物理混合物溶出曲線，API與E的物理混合物溶出曲線，發(fā)現(xiàn)溶出終點均只有約2%左右，上述結果說明ASD確實是無定型高能態(tài)形成超溶狀態(tài)而非輔料本身的物理增溶導致的結果。

Part 3 選定優(yōu)選載體材料D，備選載體材料C，進行比例篩選

經由溶出曲線對比發(fā)現(xiàn)，D：API 4:1即可，C：API 6:1即可。

Part 4 有關物質檢查顯示某降解雜質含量約為0.4%

進行嘗試，加入增塑劑降低共熔溫度，成功將共熔點90℃下降至75℃，所有單雜都控制在0.15%以內，若可行，則無需進行某降解雜質的結構鑒定；

若無論采用何種方式，某降解雜質含量均在0.3%以上，則需要對其結構進行鑒定，但可以考慮對其進行急毒長毒試驗。如正常的熱熔擠出制備工藝控制在0.35%，在毒理試驗研究時，令測試樣本中該雜質的含量在如0.6%，通過毒理試驗的話可以證明安全性。

Part 5 壓片后的溶出曲線研究

此時發(fā)現(xiàn)了異常，在pH1.2, pH4.5和 pH6.8介質中，溶出曲線的終點分別為70%， 75%和 80%，推測可能是潤濕時出現(xiàn)了異常。進行了對比測試研究，分別往各介質中加入了0.02%，0.05%和0.1%比例的SLS，發(fā)現(xiàn)0.05%的SLS可以使溶出終點達到99%左右。進行了較為系統(tǒng)的測試考察后，選定各介質中均加入0.05%SLS（研究過程中也證明了微量SLS存在的作用不是提升溶解度，僅為改善溶出介質的性質）。

Part 6 第六個問題

試制批完成，中控溶出介質為pH6.8,成品放行溶出介質為pH6.8/0.05%SLS。第一時間送樣交由犬的PK檢驗該處方是否符合期望的要求。

之后需要注意的一些問題：

加速試驗以及長期穩(wěn)定性試驗過程中的晶型變化（在試制批之前，建議有50℃/75%RH的一個月甚至更長時間的穩(wěn)定性測試結果，用于預判）。

若是微量轉晶如5%以下，XRPD也許是看不出變化的；假如這個溶出測試項下能看出變化以及變化的趨勢，這就更加理想了。

穩(wěn)定性過程中，溶出終點的變化（暫且先理解為發(fā)生了轉晶）以及溶出速率的下降，都是需要引起關注的。

討論

最核心的問題，其實就是共熔載體材料的選擇與最終比例的確定。需要特別指出的一點，不同的載體材料，哪怕形成的ASD獲得了同等的體外溶解度，藥物的體內藥代動力學行為依舊可以有顯著的差異如Cmax, AUC。