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難溶性藥物“泛濫成災(zāi)”，加大了創(chuàng)新藥物開發(fā)的難度，也嚴(yán)重的限制了新藥項(xiàng)目推進(jìn)的速度，如何對癥下藥，提高難溶性藥物的溶解度，進(jìn)而提高其在人體的暴露量，并達(dá)到一定的生物利用度，這或許正是制劑研發(fā)人員正遭遇或者即將面臨的問題。正所謂：欲戴王冠，必承其重。

 

難溶性藥物可能帶來的一系列問題：

 

? Poor Bioavailability

? Inability to optimize lead compound selection based on efficacyand safety

? Fed/fasted variation in bioavailability

? Lack of dose-response proportionality

? Suboptimal dosing

? Use of harsh excipients, i.e., excessive use of cosolvents andother excipients

? Use of extreme basic or acidic conditions to enhancesolubilization

? Uncontrollable precipitation after dosing Noncompliance by thepatient, i.e., inconvenience of the dosage platform.

 

有語云：水是有源的,樹是有根的,萬事萬物都是有原因的。那么，藥物難溶的根源在哪？放在我們面前的提高或者增加難溶性藥物溶解度的方法很多。

 

 

 

 

 

難溶性口服藥物溶解度常見解決辦法

 

可是，究竟哪個(gè)才是這個(gè)“靈丹妙藥”，達(dá)到藥到病除的效果。誠然，有病亂投醫(yī)絕不是解決問題之法。

 

這篇文章不是把如何增溶再來絮叨一遍，而是嘗試分析與探究影響溶解度的本質(zhì)原因或者說更加深層次一點(diǎn)的影響因素。知其然，方可知其所以然。只有說清了化合物分子難溶之謎，在此基礎(chǔ)上，有針對性的“下藥”，或許可以事半功倍。

 

溶質(zhì)分子加入到溶劑之中，溶質(zhì)分子逐步脫離主體進(jìn)入溶劑，分子間傾向于無序混合，導(dǎo)致體系的熵的增加。溶解的溶質(zhì)分子可以與溶劑完全混合，形成均一的真溶液。

 

當(dāng)然了，有溶解的溶質(zhì)在溶解，也有部分溶質(zhì)又回歸到主體之中沉積下來，當(dāng)溶劑達(dá)到飽和甚至過飽和（大概是溶質(zhì)溶解沒有剎住車，由于慣性，又多溶解了點(diǎn)），更多的溶質(zhì)開始沉積。當(dāng)溶質(zhì)的溶解與沉積達(dá)到了一種動(dòng)態(tài)的平衡，這個(gè)時(shí)候溶液的濃度稱之為平衡溶解度。

 

以上簡單對溶質(zhì)溶解的過程進(jìn)行了語言上的描述，我們可以清晰的看到兩個(gè)主體在拉扯，在博弈，最終兩者達(dá)成了和解，達(dá)到了所謂的動(dòng)態(tài)平衡。當(dāng)然，這個(gè)和解是有代價(jià)的，比如說我們的溶劑一方勝利了，那么將會(huì)拉進(jìn)更多的溶質(zhì)進(jìn)入溶劑，與之渾然天成；反之，溶質(zhì)更勝一籌，那么，溶質(zhì)可能只不過蜻蜓點(diǎn)水，極少一部分進(jìn)入了溶質(zhì)。

 

溶質(zhì)-溶質(zhì)一家人，一大幫子，聚成一團(tuán)，而溶劑-溶劑也是一大幫子，眾志成城，中間設(shè)立一個(gè)鴻溝，兩家人開始拉扯。越過鴻溝的一方，自動(dòng)加入另一家。在我們解決難溶性藥物的研究者角度來看，希望溶劑一家子要強(qiáng)勢點(diǎn)，爭搶更多的溶質(zhì)進(jìn)入我方陣營。

 

可是，天不隨人愿，溶質(zhì)家族異常團(tuán)結(jié)，心往一處想，勁往一處使，當(dāng)然最后還是溶劑略有勝出，畢竟是溶質(zhì)一家跑到了溶質(zhì)的地盤，不脫層皮也是難以脫身。最后雖然以溶劑告勝，但是溶質(zhì)家族堡壘之嚴(yán)實(shí)，溶劑也是險(xiǎn)勝，小勝罷了。當(dāng)然，有的時(shí)候也不能排除溶劑看不上溶質(zhì)，自己一家過的舒服又快活，不想讓溶質(zhì)摻和進(jìn)來。

 

 

藥物溶解過程

 

上面根據(jù)溶解度溶解過程來看難溶性藥物似乎簡單化了，看似兩撥廝殺，其實(shí)不過是看短兵相接的地方，即溶劑-溶質(zhì)接觸點(diǎn)，這個(gè)地方才是真正的戰(zhàn)場。

 

一般情況下，根據(jù)溶質(zhì)-溶質(zhì)、溶劑-溶質(zhì)及溶質(zhì)-溶質(zhì)三者之間的關(guān)系，我們得出這樣的結(jié)論：

? a.當(dāng)溶劑-溶質(zhì)之間的作用力大于溶劑-溶劑之間的作用力&溶質(zhì)-溶質(zhì)之間的作用力,那么，化合物分子可以很容易與溶劑水乳交融，即化合物屬于易溶性藥物；

 

? b.當(dāng)溶劑-溶質(zhì)之間的作用力小于溶質(zhì)-溶質(zhì)之間的作用力，那么限制藥物溶解的因素在于溶質(zhì)這邊，本來水性介質(zhì)中，水就是強(qiáng)極性物質(zhì)，沒曾想化合物分子超常發(fā)揮，極性絕頂，理論上這種情況是存在，故而造成化合物的難以溶解，通常這類化合物稱之為高極性難溶性藥物；

 

? c. 當(dāng)溶劑-溶質(zhì)之間的作用力小于溶劑-溶劑之間的作用力，那么限制藥物溶解的因素在于溶劑這邊，溶質(zhì)與溶劑之間的作用力難以逾越溶質(zhì)之間的作用力，即化合物極性稍遜于水分子，通常此類化合物可以稱之為低極性難溶性藥物。

 

從化合物的溶解過程，我們看到了溶劑與溶質(zhì)的“廝殺”；聚焦溶解的交鋒點(diǎn)，從作用力的角度，我們從理論更加細(xì)致的劃分了化合物的種類。

 

其實(shí)呢，真正決定熱力學(xué)溶解度的分子間作用力為以下三個(gè)過程：

 

? A.溶質(zhì)和溶劑分離，各與其同類型的其他分子相互作用；

 

? B.將一個(gè)溶質(zhì)分子轉(zhuǎn)移到溶液中，必須破壞晶體中溶質(zhì)分子之間的相互作用（晶格能）以及接納溶質(zhì)分子所需要的空間中溶劑分子之間相互作用（空化能）。因?yàn)槿軇┓肿娱g有序的氫鍵網(wǎng)絡(luò)受到破壞，系統(tǒng)的熵稍微增加；

 

? C.一旦溶質(zhì)分子被溶劑分子包圍，溶質(zhì)與溶劑之間將產(chǎn)生新的穩(wěn)定化相互作用（溶劑化能）。由于溶質(zhì)與溶劑的混合，系統(tǒng)的熵（混合熵）增加，同時(shí)，由于溶質(zhì)分子的存在，建立了短程有序的結(jié)構(gòu)，引起局部的熵值降低。

 

總結(jié)可以看出，溶解過程牽涉到了三股能力，藥物晶體晶格能，溶劑接納溶質(zhì)所需要的空化能以及溶劑分子包繞溶質(zhì)分子所需要的溶劑化能。

 

首先，藥物分子從晶格“剝離”。這一過程涉及破壞晶格中分子間的相互作用，在能量上是不利的，因而是溶解過程的阻力。

 

接下來，在溶劑中產(chǎn)生一個(gè)能夠容納被“剝離”的藥物分子的空腔。由于液態(tài)中分子間相互作用的強(qiáng)度要遠(yuǎn)低于固態(tài)，這一步中涉及的能量變化一般可以忽略掉。

 

最后，從晶體上脫離的藥物分子進(jìn)入溶劑空腔中，完成與溶劑的混合。這一過程在能量上是有利的，是藥物溶解的主要驅(qū)動(dòng)力。

 

所以說想要提高難溶性藥物的溶解度：

 

? 一來需要打破溶質(zhì)家族的堅(jiān)固的家庭堡壘，即打破溶質(zhì)分子堆積而成的晶體堡壘（維持其穩(wěn)固的力量稱之為晶格能），即打破溶質(zhì)-溶質(zhì)之間的作用力；

 

? 二是加強(qiáng)溶劑對于溶質(zhì)的“拉扯”能力，讓更多的溶質(zhì)加入到溶劑的陣營，成為其的一部分（真溶液），即增強(qiáng)溶質(zhì)-溶劑之間的作用力。

 

這樣我們是不是基本明白了藥物溶解之過程以及溶解之限速步驟。既然找到了化合物難溶之二原因，我們是不是可以去研究一下，自己手里面的化合物分子因?yàn)槭裁炊y溶，是晶格能的問題還是溶劑化的阻礙。

 

制劑研發(fā)人員現(xiàn)已苦“難溶性藥物”之久也。其實(shí)，化合物分子晶格能大，溶劑化能力差，本質(zhì)來說，還不是分子的類藥性差，或者說不夠好？分子的結(jié)構(gòu)特征堆疊成晶體，而晶體藥物作為固體藥物溶解度研究的起點(diǎn)，那么誰又是晶體藥物的起點(diǎn)呢？

 

參考文獻(xiàn)

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2.A Review onPharmaceutical Nanotechnology for Poorly Water-Soluble (BCS -II/IV) Compounds.

3.Solubility:it’s not just for physical chemists.

4.Strategiesto Address Low Drug Solubility in Discovery and Development

5.Martin物理藥劑學(xué)與藥學(xué)-溶解度和分配的現(xiàn)象.

6.固體口服制劑的研發(fā)藥學(xué)實(shí)踐與理論