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近日，APIC發(fā)布了新的清潔驗證指南《API工廠清潔驗證指南（GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANINGVALIDATIONIN ACTIVEPHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS）》

 

該指南主要涉及以下六個具體領域：

 

Acceptance Criteria

 

接受標準

 

Levels of Cleaning

 

清潔的水平

 

Controlof the cleaning process

 

清潔工藝的控制

 

Bracketingand Worst Case Rating

 

括號法和最差條件評估

 

Determination of the amount of residue

 

殘留的測定

 

CleaningValidation Protocol

 

清潔驗證方案

 

此外，還包含一系列有關清潔驗證具體問題的問答。

 

文件目錄如下：

 

1.0         FOREWORD

 

前言

 

2.0         OBJECTIVE

 

目的

 

3.0         SCOPE

 

范圍

 

4.0         ACCEPTANCECRITERIA

 

接受標準

 

4.1        Introduction

 

介紹 

 

4.2        Methods of Calculating AcceptanceCriteria

 

計算可接受標準的方法 

 

4.2.1.   Acceptance criteria usinghealth-based data

 

采用基于健康數(shù)據(jù)的可接受標準 

 

4.2.2   Acceptance criteria using a General Limit

 

采用一般限度的接受標準

 

4.2.3.   Acceptance criteria fortherapeutic macromolecules and peptides

 

治療性大分子和多肽的接受標準

 

4.2.4   Swab Limits

 

擦拭法接受標準

 

4.2.5   Rinse Limits

 

淋洗法接受標準

 

4.2.6Rationale for the use of different limits in pharmaceutical and chemicalproduction

 

在制藥和化學生產(chǎn)中使用不同限度的理由

 

5.0         LEVELS OFCLEANING

 

清潔的水平

 

5.1        Introduction

 

介紹

 

5.2        Cleaning Levels

 

清潔水平

 

5.3        Cleaning Verification/Validation

 

清潔確認/驗證

 

6.0         CONTROLOF CLEANING PROCESS

 

清潔工藝的控制

 

7.0         BRACKETINGAND WORST CASE RATING

 

括號法和最差情況評估

 

7.1        Introduction

 

介紹

 

7.2        Bracketing Procedure

 

括號法程序

 

7.3        Cleaning Procedures

 

清潔程序

 

7.4        Investigations and Worst CaseRating

 

調查及最差情況評估

 

7.5        Worst Case Rating

 

最差情況評估

 

8.0        DETERMINATION OF THE AMOUNT OFRESIDUE

 

殘留的測定

 

8.1        Introduction

 

介紹

 

8.2        Validation Requirements

 

驗證要求

 

8.3        Sampling Methods

 

取樣方法

 

8.4        Analytical Methods

 

分析方法

 

9.0        CLEANING VALIDATION PROTOCOL

 

清潔驗證方案

 

9.1        Background

 

背景

 

9.2        Purpose

 

目的

 

9.3        Scope

 

范圍

 

9.4        Responsibility

 

責任

 

9.5        Sampling Procedure

 

取樣程序

 

9.6        Testing procedure

 

測試程序

 

9.7        Acceptance criteria

 

可接受標準

 

9.8        Training

 

培訓

 

9.9        Deviations

 

偏差

 

9.10      Revalidation

 

再驗證

 

10.0     VALIDATION QUESTIONS

 

驗證問題

 

11.0    REFERENCES

 

參考文獻

 

12.0      GLOSSARY

 

術語

 

13.0     COPYRIGHT AND DISCLAIMER

 

版權和免責聲明

 

 

指南給出利用LD50數(shù)據(jù)計算PDE的原則和公式：

 

 

In orderto calculate an HBEL, the NO(A)EL or LO(A)EL should be available as POD, however,this is not always the case, certainly not for drugs in development. If thereis no NO(A)EL or LO(A)EL available, LD50 can be used as POD. However, in thiscase aconservative approach is needed and therefore moreuncertainty factors need to be applied. Other available data might also be usedin order to define an HBEL, but this is based on expert judgement. If no dataat all is available, the TTC principle according to Dolan et al. should beapplied.

 

為了計算HBEL, 應使用NO(A)EL或LO(A)EL作為POD（用于計算PDE或ADE）提供，然而，情況并非總是如此，對于研發(fā)中的藥物肯定并非如此。如果沒有NO(A)EL或LO(A)EL，可以使用LD50作為POD。然而，在這種情況下需要保守的方法，因此需要應用更多的不確定性因子。也可以使用其他可用數(shù)據(jù)來定義HBEL，但這是基于專家判斷的。如果沒有任何數(shù)據(jù)，則應采用Dolan等人提出的TTC原則。

 

 

Drugproducts and APIs should have at least one or several NO(A)EL or LO(A)EL valuesavailable. Only very occasionally, for example in early drug developmentstages, no NO(A)EL or LO(A)EL might be available and LD50 values can be used,but only with very conservative uncertainty factors. It is however, stronglyadvised to restrict the use of LD50 as POD in this case as LD50 values are notreliable for predicting long-term effects.

 

藥品和原料藥應至少有一個或多個NO(A)EL或LO(A)EL可用。只有在非常偶然的情況下，例如在藥物開發(fā)的早期階段，可能沒有NO(A)EL或LO(A)EL，可以使用LD50值，但也需要在非常保守的不確定因子下。然而，強烈建議在這種情況下限制LD50作為POD的使用，因為LD50對預測長期影響并不可靠。

 

 

Forintermediates where limited data may be available, HBEL determination guidancewill be given by the toxicologist.

 

對于限度數(shù)據(jù)可用的中間體，毒理學家將給出HBEL確定的指導。

 

 

For mostsolvents and detergents HBELs are already determined and available in publicdatabases: ACGIH; OSHA; MAK; NIOSH, etc.

 

對于大多數(shù)溶劑和洗滌劑，HBELs已經(jīng)確定并在公共數(shù)據(jù)庫中可用:例如，ACGIH;OSHA;MAK;NIOSH等等。

 

 

Ingeneral, the HBEL should be determined based on following hierarchy:

 

一般情況下，HBEL應按照以下層次來確定:

 

 

HBELavailable (mostly for solvents and reagents): use most stringent HBEL

 

HBEL可用(主要為溶劑和試劑):使用最嚴格的HBEL

 

No HBEL available,but NO(A)EL or LO(A)EL available: calculate HBEL (as described) based onNO(A)EL/LO(A)EL as POD

 

沒有HBEL可用，但有NO(A)EL或LO(A)EL：根據(jù)NO(A)EL/LO(A)EL作為POD計算HBEL(如所述)

 

No HBELavailable, no NO(A)EL or LO(A)EL available: use other available numerical dataas POD to determine HBEL (LD50* values, BMD)

 

沒有HBEL 可用，沒有 NO(A)EL 或LO(A)EL 可用：使用其他可用數(shù)值的數(shù)據(jù)(例如，LD50* , BMD)作為POD來確定HBEL

 

No HBELavailable, no other numerical toxicological data available: use other availabledata to determine HBEL (mutagenicity, carcinogenicity, CLP, etc), but this isbased on expert judgement

 

沒有可用的HBEL，沒有其他數(shù)值毒理學數(shù)據(jù):使用其他可用數(shù)據(jù)來確定HBEL(致突變性、致癌性、CLP等)，但這是基于專家判斷

 

No data at all available: usedefault (based on QSAR) or TTC or additional testing

 

沒有數(shù)據(jù)可用:使用默認值(基于QSAR)或TTC或額外測試

 

 

Thishierarchy should strictly be applied in setting the HBEL: the most reliablesource of data available at that moment of assessment should be used todetermine the HBEL.

 

在設置HBEL時，應嚴格應用這種層次結構：評估時應使用最可靠的數(shù)據(jù)來源來確定HBEL。

 

 

*In caseswhere no other data is available and only LD50 data is available the HBEL canbe based upon LD50 data. Calculate NOEL according to the following equation and use theresult for the establishment of HBEL

 

*在沒有其他數(shù)據(jù)，只有LD50數(shù)據(jù)可用的情況下，HBEL可以基于LD50數(shù)據(jù)。根據(jù)下式計算NOEL，并將其用于確定HBEL：