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藥物API或中間體，多涉及通過結(jié)晶的方式實現(xiàn)固體的分離和純化。不同結(jié)晶工藝，會得到不同的晶型或混晶的產(chǎn)品。即使是生產(chǎn)得到相同的晶型，不同重結(jié)晶工藝得到的產(chǎn)品在形貌、粒度分布上可能天差地別。商業(yè)用藥物晶體API結(jié)晶工藝開發(fā)和放大，是結(jié)晶領(lǐng)域挑戰(zhàn)較大的技術(shù)難題，如無菌抗生素原料藥晶體，國內(nèi)極少有品種能做到與原研質(zhì)量一致，其核心問題就在于抗生素結(jié)晶工藝的不同導(dǎo)致的晶體理化性質(zhì)上的差異，從而導(dǎo)致質(zhì)量劣化問題。本文結(jié)合工作經(jīng)驗，利用文獻案例，簡要概述下重結(jié)晶工藝過程中晶型及形貌的控制策略，供讀者一起討論。

1.晶型

不同的溶劑或者不同的結(jié)晶操作條件，得到的晶型不同，這是晶型篩選的理論依據(jù)和操作方法。對于生產(chǎn)臨床批或者上市商業(yè)用的產(chǎn)品時，則需要花費大力氣進行結(jié)晶工藝開發(fā)。走到該階段的結(jié)晶工藝開發(fā)中，結(jié)晶溶劑的選擇上，較晶型篩選階段，有了嚴格的限制，要求使用毒性較低的三類溶劑，較少涉及到二類溶劑，不使用一類溶劑。同時，走到該階段的產(chǎn)品，已完成多晶型篩選，明確了體系中可能會出現(xiàn)的多晶型數(shù)量和種類。在重結(jié)晶工藝中，開發(fā)獲得高純度的目標晶型：①需要首先確定工藝相關(guān)的多晶型數(shù)量；②然后根據(jù)目標晶型類型和工藝相關(guān)多晶型之間的相互關(guān)系，確定晶型控制策略。

（1） 單變體系

圖1是單變體系冷卻結(jié)晶示意圖，晶型II溶解度總是高于晶型I，晶型I是熱力學穩(wěn)定晶型。如果結(jié)晶工藝操作流程為1→2→3則晶型I自發(fā)成核和生長，可以得到純的晶型I；當如果冷卻結(jié)晶工藝操作流程為1→4→5，則可能得到晶型II，也可能得到晶型II和晶型I的混晶。

目標晶型是介穩(wěn)晶型II策略：

①最重要的是必須加晶種且晶種量相對較大，晶種能提供足夠的生長面供晶體生長，避免“自發(fā)成核”。如圖1所示1→4→5，制備晶型II的過飽點4，相對于晶型I來說也是過飽和，很容易自發(fā)成核形成晶型I，從而得到混晶。

② 嚴格控制結(jié)晶時間：理論上，晶型II一定會轉(zhuǎn)變?yōu)榫虸，只是時間問題。因此制備介穩(wěn)晶型，需要考察溶劑介導(dǎo)轉(zhuǎn)晶的影響。質(zhì)量合格的情況下，盡量減少結(jié)晶操作時間。

目標晶型是穩(wěn)定晶型I策略：

對于介穩(wěn)晶型I非常容易轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型II的體系，很容易就得到穩(wěn)定晶型。因為就算控制中有介穩(wěn)晶型的晶核形成，它很快會轉(zhuǎn)變?yōu)榉€(wěn)定晶型。而對于相互轉(zhuǎn)變較慢的體系，控制則非常重要：

① 最重要的是過飽和度的控制，如圖1所示1→2→3操作中，過飽和度點2需要控制不能超過晶型II的自發(fā)成核區(qū)。實際大部分結(jié)晶工藝體系，晶型I和II溶解度差異并不大，控制起來比較難，選擇加晶種控制，則事半功倍。

② 奧斯特瓦爾德熟化規(guī)則，即結(jié)晶后期增加循環(huán)升降溫打漿，有利于混晶中介穩(wěn)晶型向穩(wěn)定晶型轉(zhuǎn)化。該規(guī)則也可以用于消除細小晶體。

③適當延長結(jié)晶操作時間。延長結(jié)晶時間，有利于介穩(wěn)晶型的轉(zhuǎn)化。

（2） 互變體系

互變體系是在一定條件下，晶型可以相互轉(zhuǎn)變。如下圖2所示體系，在溫度T＜Tr，F(xiàn)orm II是穩(wěn)定晶型（溶解度更低），F(xiàn)orm I是介穩(wěn)晶型。而在溫度T>Tr，F(xiàn)orm I是穩(wěn)定晶型，F(xiàn)ormII是介穩(wěn)晶型。

目標晶型是Form I的策略：在T>Tr的操作條件下，等同制備穩(wěn)定晶型。

目標晶型是FormII的策略：在T＜Tr的操作條件下，等同制備穩(wěn)定晶型。

總體來說，介穩(wěn)晶型的結(jié)晶工藝開發(fā)及放大的難度，遠高于開發(fā)穩(wěn)定晶型。同時為了降低轉(zhuǎn)晶風險，后續(xù)制劑開發(fā)常常也是選擇熱力學最穩(wěn)定的晶型。但對于介穩(wěn)晶型有明顯優(yōu)勢，同時晶型相對穩(wěn)定或制劑技術(shù)能保證藥物有效期內(nèi)不發(fā)生轉(zhuǎn)晶，也有選擇開發(fā)介穩(wěn)晶型的可能（如正大天晴阿德福韋酯E晶型）。而無定形的開發(fā)，有相對成熟的方法，工業(yè)上常常利用熱熔擠出、凍干、噴霧干燥等方法制備無定形，如無定形固體分散體（奧拉帕尼無定形固體分散體），無定形凍干粉針等等。

（備注：工藝相關(guān)多晶型是指選擇的溶劑體系及結(jié)晶方式下可能會出現(xiàn)的晶型，如結(jié)晶工藝選擇的溶劑體系為水，那么API的甲醇溶劑化物晶型就不是工藝相關(guān)晶型，再比如，API某一晶型，在晶型篩選研究中，只有蒸發(fā)結(jié)晶才會出現(xiàn)，而結(jié)晶工藝中選擇的是冷卻結(jié)晶或溶析（良溶劑-反溶劑析晶）結(jié)晶方式，則該晶型同樣也不是工藝相關(guān)晶型） 

2. 晶習

晶習是指晶體的宏觀外部形態(tài)，同一種晶體不同的結(jié)晶方法得到的晶習可能不同，如下圖3所示，尿素在不同溶劑中重結(jié)晶，得到的晶型一致，但形貌差異較大。

晶習能提供快速、有用的結(jié)晶工藝性能信息：如針狀或薄片狀晶體通常比立方狀晶體具有更高的過濾阻力和制劑中更差的固體流動特性。因此，得到更大粒徑的晶體對于針狀或片狀晶習非常必要。

改善晶習主要策略有篩選合適的溶劑、控制晶體的生長速率，控制過飽和度、控制結(jié)晶體系中的雜質(zhì)、調(diào)PH。不同物系，對于改善晶習的方法有顯著的選擇性，且晶習改善條件，放大效應(yīng)特別明顯，只能通試驗才能確定，即試驗試驗再試驗。改善晶習，常常與改變晶體粒度、粒度分布等結(jié)合在一起，圖4為實際項目中優(yōu)化的一個案例，由細針狀改善為粗棒狀，大大改善了產(chǎn)品質(zhì)量。

3.粒度分布

晶體粒度與粒度分布是晶體產(chǎn)品的重要指標之一，其主要影響方面：①生產(chǎn)中的固液分離過程；②產(chǎn)品的干燥；③產(chǎn)品的純度；④產(chǎn)品的流動性和外觀；⑤產(chǎn)品的生物利用度(API溶解速率和活性);⑥特定產(chǎn)品要求(肌注的緩控釋微晶等)。制劑工藝中，主要利用結(jié)晶和粉碎對粒徑及其分布進行控制。

結(jié)晶操作對晶體粒度分布的影響非常大，下圖5是香蘭素結(jié)在20 wt%異丙醇-水體系中，改變成核出晶位置點，得到的產(chǎn)品形貌圖片：A-19.2℃析晶；B-20.1℃成核析晶；C-21℃加晶種；D-25℃加晶種

理論上，晶體粒度是成核和生長的共同作用的外在體現(xiàn)（如圖6所示）。晶體的成核和晶體的破碎是產(chǎn)生細小晶體的過程；晶體的生長和聚結(jié)是獲得大粒徑的過程。因此平衡成核和生長速率是調(diào)控晶體粒徑的關(guān)鍵。

粒度太小策略：低過飽和度；加晶種；慢攪拌；選用低剪切的攪拌槳；延長熟化時間（必要時配合升降溫，即溫度循環(huán)技術(shù)，消除細晶）；

粒徑太大，一般采用粉碎工藝粉碎至合適的粒徑范圍?；蛘呓Y(jié)晶操作策略為粒度小的反方向調(diào)控。相對來說，實際應(yīng)用中讓人頭痛的粒徑問題，都是結(jié)晶動力學失控導(dǎo)致粒度過小的問題。

內(nèi)一直有句傳說“結(jié)晶是一門科學，更是一門藝術(shù)”。參與結(jié)晶工藝開發(fā)工作后，深以為然。

本文主要為筆者工作經(jīng)驗總結(jié)，歡迎積極留言討論。

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