您當(dāng)前的位置：檢測(cè)資訊 > 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)
嘉峪檢測(cè)網(wǎng) 2021-04-05 21:46
從 2017 年口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)品種正式受理開(kāi)始，目前已有近200 個(gè)品種通過(guò)一致性評(píng)價(jià)。口服固體制劑的質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)的指導(dǎo)原則和相關(guān)要求，已被業(yè)界熟悉并普遍應(yīng)用。質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)主要包括處方工藝研究和體外藥學(xué)研究?jī)煞矫?，本文以他汀?lèi)藥物為例，結(jié)合“總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求 ( 試行 ) 的通告》(2016 年第 120 號(hào)) ”“總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告(2017 年第 100 號(hào) )”“化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求 ( 試行 )” 和其他相關(guān)要求 [1—2]，探討口服固體制劑的質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)的研發(fā)思路和關(guān)注點(diǎn)，旨在為后續(xù)一致性評(píng)價(jià)和新注冊(cè)分類(lèi)仿制藥的申報(bào)提供更多的參考。
他汀類(lèi)藥物屬羥甲基戊二酰輔酶 A(HMG-CoA) 還原酶 ( 膽固醇生物合成的限速酶 ) 抑制劑，主要包括辛伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等，是臨床上用于降血脂、預(yù)防心腦血管疾病的主流藥物，也是仿制藥申報(bào)和一致性評(píng)價(jià)的熱點(diǎn)之一。此類(lèi)藥物在結(jié)構(gòu)和理化特性方面有一定的共性，以下主要結(jié)合該類(lèi)品種的特點(diǎn)，討論如何結(jié)合原研制劑的關(guān)鍵質(zhì)量屬性分析，把握仿制藥開(kāi)發(fā)的關(guān)注點(diǎn)，探索在合理的原輔料控制、處方工藝篩選的基礎(chǔ)上，建立體外藥學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并進(jìn)行質(zhì)量一致性評(píng)價(jià)。
1、原料藥的選擇
原料藥的選擇與質(zhì)量控制是一致性評(píng)價(jià)項(xiàng)目順利開(kāi)展的首要因素 [3]。原料藥的合成路線(xiàn)不同，其理化性質(zhì)、雜質(zhì)水平和穩(wěn)定性等可能有差異，進(jìn)而影響制劑的質(zhì)量和療效，故應(yīng)關(guān)注起始物料的選擇。起始物料應(yīng)是一種具備明確化學(xué)特性和結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，是原料藥的“重要結(jié)構(gòu)片段”。起始物料可為市售易得的化學(xué)品，也可通過(guò)定制合成獲得，若是以定制的化合物作為起始物料應(yīng)論證選擇的合理性。起始物料的結(jié)構(gòu)越復(fù)雜，越靠近生產(chǎn)工藝的末端，則起始物料的路線(xiàn)工藝和質(zhì)量控制的變更，對(duì)原料藥質(zhì)量產(chǎn)生影響的概率就越大 ；起始物料引入或產(chǎn)生的雜質(zhì)在后續(xù)的純化操作 ( 如洗滌、中間體結(jié)晶等 ) 中被除去的概率越小，原料藥中雜質(zhì)控制的風(fēng)險(xiǎn)越大。目前，起始物料一般未采用GMP 管理，即使制劑企業(yè)對(duì)原料藥生產(chǎn)商進(jìn)行了供應(yīng)商審計(jì)，簽署了原料藥的質(zhì)量保證書(shū)、變更告知協(xié)議，同時(shí)對(duì)原料藥進(jìn)行了較全面的質(zhì)量控制，仍存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。在起始物料結(jié)構(gòu)過(guò)于復(fù)雜而申報(bào)資料展現(xiàn)的合成工藝路線(xiàn)相應(yīng)簡(jiǎn)單時(shí)，則有可能會(huì)出現(xiàn)隱藏或規(guī)避多個(gè)致突變雜質(zhì)或手性雜質(zhì)研究的問(wèn)題，對(duì)原料藥的質(zhì)量控制有潛在的風(fēng)險(xiǎn)。綜上所述，建議結(jié)合預(yù)制備原料藥的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)、參照現(xiàn)有工藝的相關(guān)文獻(xiàn)、相關(guān)起始物料的市場(chǎng)獲得情況等多種因素選擇起始物料，并結(jié)合人用藥品注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)(ICH)Q11“原料藥開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)”中起始物料選擇的6 個(gè)基本原則和ICH Q11 問(wèn)答中的解釋[4—5]，分析說(shuō)明所選起始物料是否符合要求。
他汀類(lèi)藥物選擇的起始物料結(jié)構(gòu)過(guò)于復(fù)雜是目前比較集中的問(wèn)題。如瑞舒伐他汀鈣，很多申請(qǐng)人選擇以母核直接脫保護(hù)后成鹽的合成路線(xiàn) ( 見(jiàn)圖1)，但瑞舒伐他汀鈣結(jié)構(gòu)復(fù)雜，含 2 個(gè)手性中心，要前延合成路線(xiàn)。具有多個(gè)異構(gòu)體雜質(zhì)，而該合成路線(xiàn)只包含一步化學(xué)反應(yīng)，且不涉及母核中主要化學(xué)鍵的合成，雜質(zhì)控制基本依賴(lài)于起始物料的質(zhì)量水平，不能體現(xiàn)過(guò)程控制的理念，造成成品的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)較大，因此需要前延合成路線(xiàn)。
2、處方工藝的研究
2.1 處方研究
處方研究的一般思路為參考原研制劑的公開(kāi)信息、反向工程研究結(jié)果及原輔料相容性試驗(yàn)，確定輔料的基本種類(lèi) ；參考原研制劑的片重，各輔料常規(guī)用量，以片劑外觀、硬度、顆粒流動(dòng)性、溶出曲線(xiàn)等考察指標(biāo)，經(jīng)優(yōu)化篩選確定輔料的用量范圍。不同型號(hào)輔料的粒徑、流動(dòng)性、顆粒表面微觀狀況等差異可能會(huì)影響仿制藥的生產(chǎn)工藝、溶出行為等，進(jìn)而影響質(zhì)量和療效一致性，應(yīng)根據(jù)考察結(jié)果明確輔料型號(hào)。在輔料用量的篩選過(guò)程中應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注仿制藥和參比制劑在多種有一定區(qū)分能力的溶出介質(zhì)中溶出曲線(xiàn)的相似性。他汀類(lèi)藥物通常穩(wěn)定性不好，處方研究中還應(yīng)考慮增加具有穩(wěn)定功能的特殊輔料。例如瑞舒伐他汀鈣在高溫、高濕、光照條件下易降解產(chǎn)生內(nèi)酯雜質(zhì)和氧化雜質(zhì)，原研制劑專(zhuān)利中報(bào)道堿性試劑 ( 如多價(jià)金屬鹽 ) 可減少上述 2種雜質(zhì)的產(chǎn)生，并采用正磷酸鈣為穩(wěn)定劑[6—8]。因原研專(zhuān)利保護(hù)，仿制藥中可選用含有多價(jià)金屬的其他無(wú)機(jī)鹽為穩(wěn)定劑，也可不加穩(wěn)定劑通過(guò)優(yōu)化制備工藝來(lái)提高瑞舒伐他汀鈣的穩(wěn)定性，但必須要以仿制藥的穩(wěn)定性不低于原研制劑為處方合理性的最終評(píng)價(jià)指標(biāo)。對(duì)于光穩(wěn)定性差的、帶功能性刻痕的藥品，如匹伐他汀鈣片，除應(yīng)采用具有避光功能的包材外，還應(yīng)考慮刻痕片平分掰開(kāi)后暴露面部位的穩(wěn)定性，可考慮在處方中增加著色劑及遮光劑。
2.2 工藝研究
生產(chǎn)工藝開(kāi)發(fā)時(shí)應(yīng)關(guān)注與制劑特性相關(guān)的原料藥的理化性質(zhì)，如原料藥的穩(wěn)定性、粒度和晶型等，在此基礎(chǔ)上再篩選、確定能生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、溶出曲線(xiàn)與參比制劑相似的產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝。他汀類(lèi)藥物的劑型一般為普通速釋片劑，一般不涉及復(fù)雜的生產(chǎn)工藝，但該類(lèi)藥物的特點(diǎn)也會(huì)影響到生產(chǎn)工藝的選擇以及關(guān)鍵過(guò)程控制策略的制定。
2.2.1 藥物穩(wěn)定性
他汀類(lèi)原料藥通常對(duì)光敏感，工藝開(kāi)發(fā)時(shí)要設(shè)計(jì)模擬挑戰(zhàn)試驗(yàn)，考察生產(chǎn)環(huán)境下日光燈和自然光照對(duì)有關(guān)物質(zhì)的影響，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和研究結(jié)果，制定有效的控制措施。
瑞舒伐他汀鈣對(duì)高濕、高熱也敏感，因濕法制粒工藝在制粒和干燥過(guò)程中要接觸黏合劑和高溫環(huán)境，這就提示其應(yīng)優(yōu)先選用干法制粒壓片法、粉末直接壓片法 ；也可先用濕法制得空白顆粒，然后將原料藥與空白顆粒及其他輔料混合壓片 [9]。雖然瑞舒伐他汀鈣采用濕法制粒壓片的風(fēng)險(xiǎn)較高，但也并非一定不能采用濕法制粒壓片法。影響因素研究結(jié)果表明，該藥物在高溫 (60 ℃ ) 及高濕 ( 相對(duì)濕度90％ ) 條件下內(nèi)酯雜質(zhì)和氧化雜質(zhì)的含量會(huì)顯著增大，若優(yōu)化制粒工藝中的黏合劑種類(lèi)，采用流化床沸騰制粒機(jī)，并控制干燥溫度低于藥物的降解溫度，盡量縮短制粒、干燥時(shí)間，也可保證瑞舒伐他汀鈣片的穩(wěn)定性。如徐慧娟等發(fā)明了一種濕法制粒壓片法，可制得穩(wěn)定性良好的瑞舒伐他汀鈣片[10]。
2.2.2 藥物晶型
專(zhuān)利(中國(guó)：1333756A) 中公開(kāi)瑞舒伐他汀鈣晶型 A 含水量為 7％，且無(wú)定形在水和乙腈的混合溶劑中溶解后，在室溫下重結(jié)晶可得到晶型 A[11] ；專(zhuān)利(中國(guó)：1878760A) 中公開(kāi)其晶型 B 的含水量為 9％～ 10％ [12]。上述研究表明，瑞舒伐他汀鈣的晶型不同則含水量不同，某些條件下晶型可發(fā)生轉(zhuǎn)變。同樣，匹伐他汀鈣也存在類(lèi)似現(xiàn)象。若采用濕法制粒工藝，原料藥與常用黏合劑 ( 水、乙醇等 )接觸，可能引起原料藥晶型的轉(zhuǎn)化，因此應(yīng)研究制粒、干燥等制備過(guò)程對(duì)原料藥晶型的影響，并考察制劑在放置過(guò)程中晶型的穩(wěn)定性。
2.2.3 藥物粒徑
工藝開(kāi)發(fā)時(shí)首先要依據(jù)藥物的生物藥劑學(xué)分類(lèi)系統(tǒng) (BCS) 分類(lèi)信息評(píng)估藥物粒徑對(duì)溶出曲線(xiàn)和制備工藝的影響，確定其是否為高風(fēng)險(xiǎn)因素。如瑞舒伐他汀鈣為高溶解性藥物，在多種溶出介質(zhì)中均可快速溶出，藥物溶出速度不是體內(nèi)吸收的限速因素，因此其粒徑對(duì)溶解度的影響可忽略。在采用濕法或干法制粒工藝時(shí)，可不再研究原料藥粒徑對(duì)溶出曲線(xiàn)和生物等效性 (BE) 的影響 ；但若采用粉末直接壓片工藝，則應(yīng)關(guān)注原料藥粒徑、流動(dòng)性等因素對(duì)素片外觀、片重和含量均勻度等的影響。
然而，對(duì)于屬于 BCS Ⅱ類(lèi)或Ⅳ類(lèi)的原料藥，其粒徑對(duì)溶出曲線(xiàn)和 BE 的影響較大，應(yīng)重點(diǎn)研究。若采用的原料藥初始粒徑無(wú)法滿(mǎn)足生產(chǎn)要求，通常要在制劑制備前對(duì)原料藥進(jìn)行粉碎處理，以 BE 批用原料藥的粒徑為目標(biāo)值，在此基礎(chǔ)上對(duì)粉碎工藝參數(shù)進(jìn)行篩選，并需經(jīng)多批工藝驗(yàn)證表明粉碎工藝穩(wěn)定、重現(xiàn)性良好，才可確保 BE 批與其他批次原料藥批間粒徑的均一性。綜上分析，粉碎工藝及參數(shù)對(duì)仿制藥和參比制劑的質(zhì)量、療效一致性有重要影響，建議將粉碎工藝及參數(shù)按照關(guān)鍵工藝步驟和關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行管理，并將粉碎后原料藥按關(guān)鍵中間體控制。
2.2.4 其他因素
參比制劑的概況，如規(guī)格大小、刻痕、包裝等特征也會(huì)影響到生產(chǎn)工藝的選擇。如匹伐他汀鈣片原研制劑的 2 和 4 mg 規(guī)格均為單側(cè)刻痕片，根據(jù)用法和用量，該刻痕為進(jìn)行劑量分割的功能性刻痕。為了充分保證臨床使用中的可替代性，仿制藥的功能性刻痕應(yīng)與參比制劑保持一致。如參比制劑無(wú)功能性刻痕設(shè)計(jì)，仿制藥則不建議設(shè)計(jì)刻痕 [13]。
2.3 生產(chǎn)過(guò)程控制策略的制定
他汀類(lèi)藥物主要采用全合成工藝，也有少部分通過(guò)發(fā)酵或半合成工藝制得，生產(chǎn)工藝不同則過(guò)程控制策略也存在差異。如辛伐他汀采用半合成工藝，一般先由發(fā)酵工藝制得洛伐他汀，而后經(jīng)多步合成反應(yīng)制成。發(fā)酵工藝決定了產(chǎn)品的所有手性中心和主要骨架結(jié)構(gòu)，對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量有重大影響，因此對(duì)該工藝的過(guò)程控制應(yīng)給予重點(diǎn)關(guān)注。需要參考相關(guān)的技術(shù)要求進(jìn)行發(fā)酵工藝的研究和控制，如完善菌種控制、發(fā)酵工藝的過(guò)程控制、分離純化工藝的過(guò)程控制等。同時(shí)，生產(chǎn)過(guò)程控制策略制定時(shí)還應(yīng)綜合考慮產(chǎn)品的穩(wěn)定性、劑量、中間體穩(wěn)定性等多方面因素。
2.3.1 藥物的穩(wěn)定性
他汀類(lèi)藥物的穩(wěn)定性不好，因此在生產(chǎn)過(guò)程控制中要關(guān)注引起藥物不穩(wěn)定的因素，通過(guò)研究和風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，擬定合理的控制策略。例如，光照是引起他汀類(lèi)藥物不穩(wěn)定的因素之一，原料藥和各步驟中間體均應(yīng)采用避光包裝貯存，同時(shí)在生產(chǎn)過(guò)程中也應(yīng)盡量做到避光。評(píng)估結(jié)果表明，原料藥預(yù)處理和稱(chēng)量流程較其他工藝流程的風(fēng)險(xiǎn)更高，因此這2 步操作通常要求避光。高溫和高濕也會(huì)影響他汀類(lèi)藥物的穩(wěn)定性，若采用干法制粒壓片法或粉末直接壓片法，則溫度、濕度影響產(chǎn)品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)較低，日常生產(chǎn)時(shí)監(jiān)控生產(chǎn)車(chē)間的溫度、濕度，使其維持在一定的范圍內(nèi)即可滿(mǎn)足生產(chǎn)的需要 ；但若采用濕法制粒壓片法，則制粒和干燥工藝就是高風(fēng)險(xiǎn)環(huán)節(jié)。制粒時(shí)要根據(jù)溶劑對(duì)晶型影響的研究結(jié)果，選用無(wú)影響的溶劑，盡量縮短制粒時(shí)間，并且制得的濕顆粒應(yīng)及時(shí)干燥。干燥時(shí)一般控制溫度不得高于降解溫度，盡量增加干燥過(guò)程中水分檢測(cè)的頻率、縮短干燥時(shí)間。一般不建議采用干燥效率較低的熱風(fēng)循環(huán)烘箱 ；若采用烘箱干燥，通常要求評(píng)估干燥工藝及參數(shù)控制的合理性，說(shuō)明如何在整個(gè)干燥過(guò)程中保證各處物料的溫度均能控制在合理溫度以下，同時(shí)要求對(duì)烘箱中高溫點(diǎn)處物料的有關(guān)物質(zhì)情況進(jìn)行驗(yàn)證和監(jiān)控，以保證產(chǎn)品的有關(guān)物質(zhì)能得到有效控制。根據(jù)驗(yàn)證和研究結(jié)果，制定烘箱中物料盤(pán)的擺放方式，每盤(pán)中物料的加入量、平鋪方式及厚度，翻盤(pán)的頻率，水分檢測(cè)的取樣點(diǎn)和頻率等過(guò)程監(jiān)控措施。
2.3.2 劑量規(guī)格
部分他汀類(lèi)藥物如匹伐他汀鈣片為小劑量片劑，含量均勻度是產(chǎn)品質(zhì)量的關(guān)鍵因素。如采用粉末直接壓片工藝，則含量不均勻的風(fēng)險(xiǎn)較高。因此，在工藝驗(yàn)證中應(yīng)設(shè)計(jì)合理的試驗(yàn)方案，包括取樣位置、取樣量和評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)等，對(duì)產(chǎn)生分層風(fēng)險(xiǎn)較高的工序如總混中間體 ( 總混顆?；蚧旆?) 轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程、壓片過(guò)程中料斗中總混顆?；蚧旆鄣姆謱忧闆r進(jìn)行研究。如果認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)較高，則考慮將含量均勻度納入過(guò)程控制。
2.3.3 中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和存放周期的設(shè)置
預(yù)處理后的原料藥、中間體和半成品等應(yīng)在適宜的條件下存放，最長(zhǎng)存放時(shí)間內(nèi)物料的質(zhì)量應(yīng)符合可接受標(biāo)準(zhǔn)，不應(yīng)對(duì)后續(xù)工序、成品穩(wěn)定性、安全性和有效性造成影響。建議參照WHO 相關(guān)技術(shù)要求如“保存時(shí)間研究通用指南”[14]，結(jié)合各步驟產(chǎn)物的特點(diǎn)、生產(chǎn)中存放時(shí)間等綜合設(shè)計(jì)中間體的穩(wěn)定性考察方案，包括研究用樣品的規(guī)模和批次、存放條件、包裝形式、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、取樣計(jì)劃 ( 取樣頻率和數(shù)量 ) 等，再依據(jù)研究結(jié)果擬定中間體的存放周期。通常采用 1 批或多批中試以上規(guī)模產(chǎn)品進(jìn)行中間體穩(wěn)定性考察，存放條件、貯存所用容器應(yīng)與實(shí)際生產(chǎn)一致，容器太大時(shí)也可使用等同 ( 如材質(zhì)相同、密封性相當(dāng)?shù)陌b系統(tǒng) ) 的小體積容器，但應(yīng)進(jìn)行論證。他汀類(lèi)藥物穩(wěn)定性較差，還應(yīng)注意中間體包裝的避光、防水性能 ；易氧化藥物所用貯存容器若有頂部空間，則頂部空間越大氧化風(fēng)險(xiǎn)越大，考察時(shí)頂部空間與整個(gè)容器的容積比例應(yīng)大于實(shí)際生產(chǎn)時(shí)情況，必要時(shí)需考察容器半滿(mǎn)狀態(tài)下的穩(wěn)定性。
中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的選擇應(yīng)結(jié)合中間體的特點(diǎn)，考察項(xiàng)目標(biāo)準(zhǔn)限度不低于成品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)限度，必要時(shí)還要考慮檢測(cè)微生物限度，質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)涉及的分析方法應(yīng)進(jìn)行驗(yàn)證。黏合劑、包衣液、原料藥粒徑的穩(wěn)定性等通常易被忽視，應(yīng)給予關(guān)注。
3、質(zhì)量研究
3.1 原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的擬定
原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)的建立一般依據(jù)以下2個(gè)原則：一是結(jié)合自身工藝路線(xiàn)，在全面進(jìn)行有機(jī)雜質(zhì)、殘留溶劑、元素雜質(zhì)、致突變雜質(zhì)等分析和研究的基礎(chǔ)上，建立、驗(yàn)證可行的分析方法，并結(jié)合多批原料藥的檢測(cè)結(jié)果及雜質(zhì)轉(zhuǎn)化、清除能力等研究結(jié)果擬定合理的限度 ；二是參照已有的藥典標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)行指導(dǎo)原則建立，原則上要求自建標(biāo)準(zhǔn)的限度不低于各國(guó)藥典標(biāo)準(zhǔn)和現(xiàn)行指導(dǎo)原則。他汀類(lèi)藥物合成方法大致分為 2 類(lèi)：一類(lèi)是全合成，如阿托伐他汀鈣、瑞舒伐他汀鈣等，另一類(lèi)是發(fā)酵或半合成，如洛伐他汀、辛伐他汀，這兩類(lèi)原料藥的雜質(zhì)譜分析和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的思路存在差異。因工藝路線(xiàn)不同、雜質(zhì)種類(lèi)有差異，自建分析方法可不必與藥典方法相同，但需比較自建方法和藥典方法對(duì)檢測(cè)結(jié)果的影響，自建方法對(duì)潛在雜質(zhì)的檢測(cè)能力應(yīng)不低于藥典方法。
同時(shí)，擬定原料藥內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)時(shí)還應(yīng)關(guān)注對(duì)原料藥粒徑和晶型的研究。原料藥的粒徑可影響其溶解度，進(jìn)而可能影響制劑的溶出曲線(xiàn)和 BE，同時(shí)不同的處方工藝對(duì)原料藥粒徑的要求也各有差異，應(yīng)綜合多種因素評(píng)估是否應(yīng)控制原料藥的粒徑。對(duì)原料藥的粒徑進(jìn)行研究時(shí)，首先應(yīng)選擇合適的檢測(cè)方法，并對(duì)分析方法進(jìn)行全面的方法學(xué)驗(yàn)證。原料藥粒徑限度的擬定通常應(yīng)結(jié)合不同粒徑原料藥制得的仿制藥與參比制劑的溶出相似性研究結(jié)果，以及BE 批所用原料藥的粒徑。
部分原料藥存在多晶型現(xiàn)象，并且不同晶型可能影響藥品的有效性、安全性與質(zhì)量 [15—16]。進(jìn)行原料藥晶型的研究時(shí)，首先應(yīng)盡量獲得原研制劑中原料藥的晶型信息，選擇與原研制劑一致的晶型，如原研制劑和上市同品種均選用瑞舒伐他汀鈣的無(wú)定形態(tài) [17]。若有文獻(xiàn)或充分的試驗(yàn)研究表明不同晶型間制劑的質(zhì)量和療效無(wú)明顯差異，也可選擇不同于原研制劑的晶型。
匹伐他汀鈣的晶型選擇則更加復(fù)雜，原研專(zhuān)利報(bào)道匹伐他汀鈣的晶型有A ～F 及無(wú)定形[18]，不同晶型含水量差異較大，如晶型A 的含水量為9％～11％、對(duì)應(yīng) 5 個(gè)結(jié)晶水，晶型 E 的含水量范圍較寬(1％～ 50％ )、結(jié)晶水?dāng)?shù)目不明確。國(guó)內(nèi)部分已上市的產(chǎn)品選用為無(wú)水物。原研制劑的晶型不明確，在日本上市的原研制劑說(shuō)明書(shū) [ 匹伐他汀鈣片說(shuō)明書(shū)(第6 版 )，2019 年 11 月修訂 ] 標(biāo)示為五水合物，而在中國(guó)、美國(guó)上市的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中均未標(biāo)示水合物情況。推測(cè)原研制劑為五水合物的可能性更大。這種情況下，在原料藥研究的初始就應(yīng)該充分解析原研制劑信息，對(duì)晶型進(jìn)行詳細(xì)的研究和分析，選擇利于使仿制藥和原研制劑質(zhì)量和療效一致的晶型。原料藥晶型穩(wěn)定且批間晶型均一性良好是保證后續(xù)制劑質(zhì)量和療效一致性和穩(wěn)定性的前提，因此在質(zhì)量控制方面應(yīng)提供相應(yīng)的研究數(shù)據(jù)，必要時(shí)把晶型鑒別的典型指標(biāo)，如X 射線(xiàn)衍射、差示掃描量熱(DSC) 等項(xiàng)目納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于混合晶型的原料藥，通常還要求研究不同晶型純度對(duì)制劑療效和質(zhì)量的影響，經(jīng)評(píng)估后酌情將晶型純度檢測(cè)項(xiàng)目納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
3.2 制劑的質(zhì)量研究
無(wú)論是一致性評(píng)價(jià)產(chǎn)品，還是新注冊(cè)分類(lèi)的仿制藥都要求與多批參比制劑進(jìn)行關(guān)鍵質(zhì)量屬性和溶出曲線(xiàn)的對(duì)比研究，以確證仿制藥與參比制劑的質(zhì)量一致性。建立合理、嚴(yán)格、適用于產(chǎn)品特性的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)至關(guān)重要。他汀類(lèi)藥物大部分都有公開(kāi)的標(biāo)準(zhǔn)可供參考，質(zhì)量研究時(shí)一般首先考慮參照已有標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行，并應(yīng)在整個(gè)研究過(guò)程中關(guān)注藥典標(biāo)準(zhǔn)和其他參考標(biāo)準(zhǔn)的更新，如歐洲藥典 (EP)10.1 版中首次收載了瑞舒伐他汀鈣片。結(jié)合產(chǎn)品的特點(diǎn)也可建立與已有標(biāo)準(zhǔn)不同的方法，該情況下除了對(duì)自建方法進(jìn)行驗(yàn)證研究以外，通常也需要進(jìn)行與藥典方法的對(duì)比研究，以充分證明自建方法對(duì)產(chǎn)品有更好的適用性。對(duì)于雜質(zhì)控制、有關(guān)物質(zhì)分析方法的建立及驗(yàn)證、溶出條件的選擇、溶出曲線(xiàn)的對(duì)比研究、穩(wěn)定性考察等的一般要求和注意事項(xiàng)，已有指導(dǎo)原則和文獻(xiàn)進(jìn)行了詳細(xì)闡述 [19]。根據(jù)他汀類(lèi)藥物的特點(diǎn)，以下列舉一些必要的特性項(xiàng)目。
大部分他汀類(lèi)原料藥具有多晶型。制劑中多種輔料的干擾，制備工藝如制粒溶劑種類(lèi)、干燥溫度和物理作用力等，以及貯存過(guò)程中溫度、濕度、光照等環(huán)境因素均可能使原料藥晶型發(fā)生轉(zhuǎn)變，故需要對(duì)制劑的制備和貯存過(guò)程中晶型的穩(wěn)定性進(jìn)行研究。部分他汀類(lèi)藥物制劑的劑量規(guī)格較小，如匹伐他汀鈣片規(guī)格僅為 1 和 2 mg，X 射線(xiàn)衍射圖譜中輔料的特征峰通常會(huì)掩蓋原料藥的特征峰，無(wú)法判斷原料藥晶型是否發(fā)生變化，這種情況下可考慮通過(guò)提高處方中原料藥的比例，采用申報(bào)工藝制備晶型研究用模擬制劑，而后再進(jìn)行晶型穩(wěn)定性研究。
制劑工藝中若使用了有機(jī)溶劑配制黏合劑溶液或包衣液，除應(yīng)進(jìn)行溶劑殘留研究外，還應(yīng)關(guān)注有機(jī)溶劑與主成分反應(yīng)產(chǎn)生的潛在副產(chǎn)物，如瑞舒伐他汀鈣片的制備過(guò)程中若使用了乙醇，則乙醇可能與瑞舒伐他汀酸反應(yīng)生成乙酯雜質(zhì)。美國(guó)藥典(USP)43 版規(guī)定若產(chǎn)生乙酯雜質(zhì)，則應(yīng)控制其限度為 0.5％。因此，仿制藥制備中若使用乙醇，則應(yīng)對(duì)該雜質(zhì)進(jìn)行研究，并酌情納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
異構(gòu)體雜質(zhì)通常為工藝雜質(zhì)，也可能是降解雜質(zhì)。如瑞舒伐他汀鈣結(jié)構(gòu)中含有 2 個(gè)手性中心，在制劑制備和貯存過(guò)程中可能發(fā)生外消旋化產(chǎn)生異構(gòu)體雜質(zhì)，1 個(gè)手性中心構(gòu)型轉(zhuǎn)化的概率更大，故 2個(gè)非對(duì)映異構(gòu)體很可能為降解雜質(zhì)。若根據(jù)強(qiáng)制降解試驗(yàn)和穩(wěn)定性的研究結(jié)果判定異構(gòu)體為降解雜質(zhì)時(shí)，應(yīng)將其納入質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。簡(jiǎn)單地將非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)當(dāng)成工藝雜質(zhì)，在制劑中不予研究就欠合理，如部分自建的分析方法中主成分與非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的分離度不符合要求，無(wú)法監(jiān)控穩(wěn)定性考察期間非對(duì)映異構(gòu)體雜質(zhì)的增長(zhǎng)。對(duì)于該類(lèi)雜質(zhì)，應(yīng)結(jié)合文獻(xiàn)調(diào)研結(jié)果，并采用經(jīng)驗(yàn)證可行的分析方法研究制劑在制備、強(qiáng)制破壞和穩(wěn)定性考察過(guò)程中異構(gòu)體雜質(zhì)的變化趨勢(shì)，進(jìn)一步確證其真實(shí)來(lái)源。有充分依據(jù)確證該雜質(zhì)為非降解雜質(zhì)，則可不納入制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
匹伐他汀鈣片具有功能性刻痕，應(yīng)參照“化學(xué)仿制藥口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究技術(shù)指導(dǎo)原則 ( 試行 )”相關(guān)要求進(jìn)行刻痕片的體外質(zhì)量研究 [20]，一般要求多規(guī)格刻痕片的每個(gè)規(guī)格產(chǎn)品均應(yīng)進(jìn)行研究，且開(kāi)發(fā)各階段的代表性樣品均應(yīng)進(jìn)行研究，總體要求分割后片劑的質(zhì)量應(yīng)符合整片的質(zhì)量要求。
他汀類(lèi)藥物結(jié)構(gòu)中含有多個(gè)羥基，易氧化，處方中可加入丁基羥基茴香醚、維生素 C 等抗氧劑，減少氧化雜質(zhì)的產(chǎn)生。除要求仿制藥的穩(wěn)定性不低于原研制劑外，通常還要求考察抗氧劑在穩(wěn)定性試驗(yàn)期間的降低幅度，為預(yù)測(cè)產(chǎn)品的穩(wěn)定性及有效期提供依據(jù)。
4、結(jié) 語(yǔ)
口服固體制劑注冊(cè)申報(bào)時(shí)，無(wú)論是一致性評(píng)價(jià)補(bǔ)充申請(qǐng)還是仿制藥報(bào)產(chǎn)申請(qǐng)的品種均應(yīng)滿(mǎn)足與參比制劑的質(zhì)量和療效一致的要求。隨著口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)工作的推進(jìn)，口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)申報(bào)的整體水平已有了大幅度提高，評(píng)價(jià)研究已進(jìn)入了具體化、精細(xì)化和系統(tǒng)化階段，相關(guān)要求更加細(xì)化和深入、更能體現(xiàn)品種的特異性。鑒于不同品種有自身特點(diǎn)，如何以參比制劑為基準(zhǔn)，從品種的原料藥理化性質(zhì)、制劑的體外溶出行為特點(diǎn)、體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特征等方面出發(fā)，開(kāi)發(fā)出經(jīng)驗(yàn)證可行的處方工藝，并建立嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)用于產(chǎn)品開(kāi)發(fā)過(guò)程的指導(dǎo)、終產(chǎn)品質(zhì)量的控制，使仿制藥滿(mǎn)足質(zhì)量和療效一致性的要求，是業(yè)界研究和探討的熱點(diǎn)，也是審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)。自國(guó)家藥品監(jiān)督管理局加入 ICH 以來(lái)，“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”“產(chǎn)品生命周期管理”等國(guó)際先進(jìn)的研發(fā)和審評(píng)理念也開(kāi)始在國(guó)內(nèi)提倡和推行 [21—23]。仿制藥的處方工藝優(yōu)化和產(chǎn)品質(zhì)量提升是個(gè)持續(xù)發(fā)展的過(guò)程，貫穿于產(chǎn)品的整個(gè)生命周期。產(chǎn)品獲批上市后，也應(yīng)該持續(xù)關(guān)注參比制劑信息的變更以及相關(guān)指導(dǎo)原則、研發(fā)理念的更新，必要時(shí)進(jìn)一步優(yōu)化處方工藝、提升產(chǎn)品質(zhì)量，以保證仿制藥在批準(zhǔn)后的整個(gè)產(chǎn)品生命周期都能達(dá)到與參比制劑一致的質(zhì)量和療效，滿(mǎn)足臨床使用中的可替代性，更好地服務(wù)于患者。
參考文獻(xiàn)
[1]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局．總局關(guān)于發(fā)布化學(xué)藥品仿制藥口服固體制劑質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)申報(bào)資料要求( 試行)的通告(2016年第120號(hào))[EB/OL]．[2016-08-16]．
[2]國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局．總局關(guān)于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評(píng)價(jià)工作有關(guān)事項(xiàng)的公告(2017年第100號(hào)) [EB/OL]．[2017-08-25]．
[3]石 靖, 許真玉．口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)處方工藝研究的常見(jiàn)問(wèn)題分析[J]．中國(guó)新藥雜志, 2019, 28(13): 1561-1566．
[4]International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use．Development and manufacture of drug substances (chemical entities and biotechnological/biological entities)Q11 [EB/OL]．[2012-05-01]．
[5]Implementation Working Group, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use．ICH Q11 guideline: development and manufacture of drug substances (chenmical entities and biotechnological/biological entities) questions and answers [EB/OL]．[2017-08-23]．https://database． ich．org/sites/default/files/Q11_Q％26As_Q％26As．pdf．
[6]ASTRAZENECA A B, SODEDERTALJE S E． Pharmaceuticals compositions: US, 5942505 [P]．2001-11-13．
[7]興和株式會(huì)社, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社．用堿性試劑穩(wěn)定的藥物組合物: 中國(guó), 1137684C [P]．2004-02-11．
[8]阿斯特拉曾尼卡有限公司．藥物組合物: 中國(guó), 1149997C [P]．2004-05-19．
[9]吳 燕, 張福成, 郭雙艷．瑞舒伐他汀鈣片的制備工藝研究[J]．解放軍藥學(xué)學(xué)報(bào), 2015, 31(6): 527-529．
[10]瀚暉制藥有限公司．一種瑞舒伐他汀鈣片及其制備方法:中國(guó), 109248154A [P]．2019-01-22．
[11]阿斯特拉曾尼卡有限公司．二[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲基磺?；?氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羧基庚-6-烯酸]鈣鹽晶體: 中國(guó), 1333756A [P]．2002-01-30
[12]阿斯利康(英國(guó))有限公司．雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基(甲磺酰)氨基]嘧啶-5-基](3R,5S)-3,5-二羥基庚-6-烯酸] 鈣鹽的結(jié)晶形式: 中國(guó), 1878760A [P]． 2006-12-13．
[13]石 靖．可分割刻痕片設(shè)計(jì)和體外評(píng)價(jià)的基本考慮[J]．中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志, 2019, 50(8): 915-920．
[14]World Health Oraganizaition．WHO Expert Committee on specifications for pharmaceutical preparations [EB/OL]．https://apps．who．int/iris/bitstream/hand le/10665/176954/9789240693968_eng．pdf;jsessionid=0209 655A5CA229D56BAA0AF08FC81B14?sequence=1．
[15]杜冠華, 呂 揚(yáng)．仿制藥一致性評(píng)價(jià)相關(guān)藥物晶型的問(wèn)題分析[J]．醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2017, 36(6): 593-596．
[16]呂 揚(yáng), 張 麗, 楊世穎, 等．多晶型藥品的質(zhì)量控制技術(shù)與方法應(yīng)用要求[J]．中國(guó)新藥雜志, 2014, 23(7): 759-763．
[17]蘭貝克賽實(shí)驗(yàn)室有限公司．無(wú)定形羅蘇伐他汀鈣的制備方法: 中國(guó), 1886383A [P]．2006-12-27．
[18]日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社．匹伐他汀鈣的晶形: 中國(guó), 102285916A [P]．2011-12-21．
[19]石 靖, 許真玉．口服固體制劑一致性評(píng)價(jià)質(zhì)量研究和體外評(píng)價(jià)的常見(jiàn)問(wèn)題分析[J]．中國(guó)新藥雜志, 2019, 28(20): 2473-2477．
[20]國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心．關(guān)于公開(kāi)征求《化學(xué)仿制藥口服片劑功能性刻痕設(shè)計(jì)和研究技術(shù)指導(dǎo)原則(試行)》的通告(2020年第35號(hào))[EB/OL]．[2020-10-21]．http://www．cde．org．cn/news．do?method=largeI nfo&id=6f5793ffc8d0f2b2．
[21]International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use．ICH harmonised tripartite guideline: pharmacuetical development Q8(R2)[EB/OL]．[2009-08]．https://database．ich．org/sites/default/files/Q8％28R2％29％20Guideline．pdf．
[22]International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use．ICH harmonised tripartite guideline: quality risk management Q9 [EB/OL]．[2005-11-09]．https://database．ich．org/sites/default/files/Q9％20Guideline． pdf．
[23]International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use．ICH harmonised guideline: technical and regulatory considerations for pharmaceutical product lifecycle management Q12 [EB/OL]．[2019-11-20]．https://database．ich．org/sites/default/files/Q12_Guideline_Step4_2019_1119．pdf．
來(lái)源：醫(yī)藥地理
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營(yíng)業(yè)執(zhí)照 全國(guó)服務(wù)電話(huà)：400-818-0021 嘉峪檢測(cè)版權(quán)所有 備案號(hào)：京ICP備14047019號(hào)-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號(hào)
