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      皮膚深度燒傷后真皮層會(huì)被嚴(yán)重破壞，并伴有大量的傷口滲出液，導(dǎo)致傷口部位難以愈合且毛囊組織受損。本研究將具有親水性的鋅黃長(zhǎng)石生物陶瓷和疏水性聚乳酸（PLA）組合，制造了具有Janus膜特性的三明治結(jié)構(gòu)傷口敷料（SWD），這種獨(dú)特的膜結(jié)構(gòu)顯示出優(yōu)異的滲出液吸收特性。同時(shí)，摻入的鋅黃長(zhǎng)石賦予了敷料促進(jìn)傷口愈合的生物活性。

01研究?jī)?nèi)容簡(jiǎn)介

      毛囊位于皮膚的真皮層，是皮膚的主要附件之一。然而，當(dāng)皮膚受到深度燒傷時(shí)，表皮和真皮會(huì)受損，真皮下的毛囊組織消失，并難以再生。毛囊組織的損傷會(huì)降低皮膚再上皮化的速率，并顯著影響皮膚的美觀和功能。同時(shí)，嚴(yán)重的燒傷經(jīng)常伴有大量的傷口滲出液，這可能會(huì)阻礙傷口的愈合過(guò)程并引起感染。以往關(guān)于皮膚燒傷傷口敷料（例如膠體凝膠，納米材料等）的研究通常集中在材料的抗菌，抗炎等功能上。少有研究著眼于功能性皮膚附屬物如毛囊的再生。也沒(méi)有具有單向傷口滲出液吸收和促進(jìn)毛囊生長(zhǎng)的雙重功能的傷口敷料。因此，開(kāi)發(fā)一種傷口敷料以解決這兩種問(wèn)題是具有重要的臨床應(yīng)用意義。

     近年來(lái)，由于天然藻類具有增強(qiáng)皮膚活力和激活毛囊組織的出色潛力，因此它們已成為美容藥妝行業(yè)中最受歡迎的活性物質(zhì)之一。天然藻類是一種水生單細(xì)胞生物，主要由各種藻類生物組成，例如硅藻，藍(lán)藻和紅藻。先前的研究表明，藻類提取物具有傷口愈合和刺激毛囊活性的作用。有趣的是藻類提取物中含有許多微量元素，包括豐富的Zn和Si。

     Zn離子是毛囊發(fā)育過(guò)程中不可或缺的一種微量元素。其是300多種酶的必要輔助因子，如堿性磷酸酶，多巴色素互變異構(gòu)酶，金屬硫蛋白和金屬蛋白酶等，這些酶在毛囊中發(fā)揮著重要的功能活性，說(shuō)明Zn離子在人體中的含量與毛囊狀態(tài)密不可分。譬如，在治療雄激素性脫發(fā)時(shí)，適量Zn的攝取能夠顯著延長(zhǎng)自發(fā)凋亡導(dǎo)致的毛囊消退；含有Zn的傷口敷料能明顯促進(jìn)傷口部位毛囊組織的生長(zhǎng)。而近年來(lái)Si離子已經(jīng)被證明對(duì)血管生成具有顯著的促進(jìn)作用，可以激活皮膚愈合相關(guān)特異性基因表達(dá)，刺激內(nèi)皮細(xì)胞增殖與遷移，促進(jìn)早期受損部位的血管化。同時(shí)，已經(jīng)有許多研究證實(shí)，不同的離子之間會(huì)與產(chǎn)生特殊的協(xié)同作用功效，這種協(xié)同作用能夠促進(jìn)多種組織的再生與修復(fù)。這些研究結(jié)果提示，天然藻類精華產(chǎn)物修復(fù)受損皮膚的活性因素很可能與Zn和Si離子的協(xié)同作用密切相關(guān)。

     生物陶瓷是實(shí)現(xiàn)多種離子高效釋放的最有效的材料之一。其良好的吸濕性，可以輕松提供一個(gè)干燥的創(chuàng)面環(huán)境。但是，由于陶瓷粉體本身較為尖銳，直接涂敷在傷口上，易黏附在傷口表面，導(dǎo)致修復(fù)后的創(chuàng)面變厚變硬。同時(shí)，傷口表面的滲出液還可能會(huì)使得陶瓷顆粒流失，這限制了其在皮膚創(chuàng)傷修復(fù)中的應(yīng)用。

     Janus膜是一類一側(cè)為疏水性、而另一側(cè)為親水性的材料。這樣的構(gòu)造可以使得水溶液從疏水側(cè)單向傳輸?shù)接H水側(cè)。利用這種結(jié)構(gòu)可以除去傷口表面的滲出液，為傷口提供一個(gè)干燥的環(huán)境。眾所周知，大多數(shù)的硅酸鹽生物陶瓷粉末具有較好的親水性。因此，我們假設(shè)，如果將硅酸鹽生物陶瓷顆粒層與疏水性聚合物纖維膜結(jié)合，形成的雜化界面可能具有Janus界面的功能，一方面是傷口滲出液?jiǎn)蜗蛳蛏蟼鬏?，另一方面陶瓷粉體可以是吸收傳輸上來(lái)的滲出液。基于以上考慮，我們使用疏水性聚合物纖維膜（PLA）包裹親水性含鋅硅酸鹽生物陶瓷（Hardystonite，ZnCS）設(shè)計(jì)了一種三明治結(jié)構(gòu)的傷口敷料（ZnCS-SWD）（Fig.1）。這樣的結(jié)構(gòu)可以單向地將多余的生物流體從傷口中排出，保證傷口表面干燥清潔，也避免了尖銳的陶瓷粉與傷口直接接觸對(duì)傷口造成可能的損傷。此外，通過(guò)吸收燒傷傷口產(chǎn)生的大量滲出液，創(chuàng)傷敷料能夠高效穩(wěn)定地向燒傷創(chuàng)面釋放出高活性的Zn和Si離子，促進(jìn)燒傷傷口愈合和毛囊再生。

Fig. 1. A biofluid absorbing sandwich-structured wound dressing (SWD) designed by organic-inorganic hybrid Janus membrane containing hardystonite (ZnCS, Ca2ZnSi2O7) and the application in deep burn wound healing with enhanced hair growth and angiogenesis. (The wound fluid is absorbed by the powder in the sandwich dressing, which then releases bioactive ions for stimulating the regeneration of blood vessels and hair follicles.) (a) The design and preparation of the ZnCS-SWD. (b) ZnCS-SWD promote burn wound healing and hair follicle regeneration.

實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，ZnCS-SWD確實(shí)具有較好的吸水性，并且能釋放出的Zn離子（13.40 ± 4.89ppm）與Si離子（28.11 ± 4.48ppm）均在生物活性范圍內(nèi)（Fig.2）。

Fig. 2.  Material characterization of ZnCS sandwich-structured wound dressing (ZnCS-SWD) (PLA fiber membrane was used for comparison). (a) The macroscopic appearance of the ZnCS-SWD. (b) The SEM of the ZnCS-SWD (Outside: the side not in contact with the ceramic powders; Inside: the side directly in contact with the ceramic powders). (c) Photos of the water contact angle of the ZnCS-SWD surface. (d) Quantitation of the contact angle of the ZnCS-SWD. (e) The water absorption performance of the ZnCS-SWD (1*1 cm2) with different amount of bioceramic powders. (f) The ion release of the ZnCS-SWD (1*1 cm2) by soaking in PBS at 37°C for 24 hours.

此外，ZnCS-SWD可以有效治療深度皮膚燒傷。并且促進(jìn)了血管組織，毛囊組織與上皮組織的修復(fù)（Fig.3和Fig.4）。

Fig. 3. (a) Establishment of a burn animal model using a hot metal iron bar and use sandwich-structured wound dressing for treatment. (b) Wound closure after treatment with sandwich-structured wound dressing. Wound area images on the 0th, 3rd, 10th, 17th, and 24th day after treatment with different materials (blank was treated with PLA dressings). (c) Quantitation of wound closure rate of composite membranes (n = 4). (d) Images of H&E staining of wound sections on the 10th and 24th day (BW: Burn wound; NE, newly formed epidermis; ND, newly formed dermis; HF, newly formed hair follicle). *P < 0.05 and **P < 0.01.

Fig. 4. (a) Images of immunohistochemical staining for cytokeratin 19 on the 10th and 24th day (HF, newly formed hair follicles). (b) Number of hair follicles on the 24th day (n = 6). (c) Images of immunohistochemical staining for CD31 on the 10th and 24th day (BV, blood vessels). (d) Number of blood vessels on the 10th and 24th day. (e) Vessel diameter distribution on the 24th day. (* P < 0.05, ** P < 0.01, n=3).

ZnCS-SWD具有較好治療效果的主要原因可能是其釋放出的Zn與Si離子產(chǎn)生了特殊的協(xié)同作用，促進(jìn)了毛囊真皮乳頭細(xì)胞的活性，遷移。同時(shí)提高了與毛囊生長(zhǎng)相關(guān)的基因表達(dá)（Fig.5）。

Fig. 5. Synergistic effect of Zn and Si ions on the migration, viability and gene expression of hair follicle dermal papilla cells (HHDPCs) (1/16 ZnCS extracts were used as Zn and Si ions solution. CS extracts (CS) and Zinc chloride solution (Zn) with same concentration were used as control groups). (a) The synergistic effect of Zn and Si ions on the migration of HHDPCs cells (Ruler Length = 200µm). (b) Migration rate of HHDPCs. (c) The synergistic effect of Zn and Si ions on the viability of HHDPCs. (d) The synergistic effect of Zn and Si ions on genes (VEGF, BMP-6, KGF, HGF, PDGF-α, PDGF-β, and C-Myc) related to the hair follicle growth in HHDPCs (* P < 0.05, ** P < 0.01, *** P < 0.001).

     綜上所述，在這項(xiàng)研究中，我們通過(guò)用疏水性PLA纖維膜包裹親水性ZnCS陶瓷顆粒來(lái)構(gòu)建有機(jī)-無(wú)機(jī)復(fù)合Janus膜。這種三明治結(jié)構(gòu)的傷口敷料可有效吸收傷口滲出物，同時(shí)釋放Zn和Si生物活性離子，協(xié)同促進(jìn)傷口快速愈合并誘導(dǎo)毛囊再生，Zn和Si的協(xié)同作用效地刺激了毛囊真皮乳頭細(xì)胞的細(xì)胞活性，遷移，和分化能力。我們的研究表明，親水性無(wú)機(jī)層與疏水性有機(jī)層的結(jié)合也可以構(gòu)成具有單向流體傳輸能力的Janus膜，而不同類型的功能離子的結(jié)合可能具有協(xié)同生物活性，促進(jìn)組織再生。

02論文第一/通訊作者簡(jiǎn)介

第一作者：張趙文斌

博士、中國(guó)科學(xué)院上海硅酸鹽研究所，研究方向?yàn)橛糜谥委熫浗M織損傷的生物材料。

通訊作者：常江

博士、中科院上海硅酸鹽研究所研究員、博士生導(dǎo)師。主要從事組織再生與損傷修復(fù)材料、生物材料與細(xì)胞的相互作用等方面的研究工作，發(fā)表學(xué)術(shù)文論400余篇，他引19000余次，英文專著章節(jié)11篇，主編英文專著2部，授權(quán)發(fā)明專利60余項(xiàng)。

03資助信息

上述研究工作得到了國(guó)家重點(diǎn)研究發(fā)展計(jì)劃（2016YFC1100201），國(guó)家自然科學(xué)基金（81772078, 81671830）及上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)（19441902300）支持。

04原文信息

Zhaowenbin Zhang#, Wenbo Li#, Ying Liu, Zhigang Yang, Lingling Ma, Hui Zhuang, Endian Wang, Chengtie Wu, Zhiguang Huan, Feng Guo∗, Jiang Chang∗. 

Design of a biofluid-absorbing bioactive sandwich-structured Zn–Si bioceramic composite wound dressing for hair follicle regeneration and skin burn wound healing. 

Bioactive Materials 6 (2021) 1910-1920.