您當(dāng)前的位置：檢測資訊 > 法規(guī)標(biāo)準(zhǔn)
嘉峪檢測網(wǎng) 2021-04-06 14:55
摘 要
Abstract
監(jiān)管科學(xué)作為一門新興學(xué)科，正逐漸受到監(jiān)管部門和企業(yè)的重視。監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)是醫(yī)用產(chǎn)品監(jiān)管科學(xué)的重要研究內(nèi)容之一，對保障醫(yī)用產(chǎn)品的安全、有效至關(guān)重要。本文闡述了目前我國醫(yī)用產(chǎn)品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)方面存在的問題，包括監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的不足、不當(dāng)以及監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的可操作性仍需提高等；在此基礎(chǔ)上，從基礎(chǔ)研究層面提出部分對策，包括加強跨學(xué)科基礎(chǔ)研究、重視頂層設(shè)計以及規(guī)范科技術(shù)語的表達(dá)等。希望本文能對今后國內(nèi)監(jiān)管科學(xué)的研究有所啟發(fā)，使得監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)中的基礎(chǔ)性研究受到更多重視。
Regulatory science, as an emerging science, is attracting increasing attention from regulatory authorities and pharmaceutical enterprises. Regulatory standards, an important subject of the drug regulatory science, are critical to ensuring the safety and efficacy of medical products. This article describes current problems in the regulatory standards of Chinese medical products, including the lack of, deficiencies in and poor operability of regulatory standards. Corresponding countermeasures are proposed from the basic research standpoint, including strengthening interdisciplinary basic research,stressing top-down design and standardizing scientific terminology. This article hopes to inspire future research on regulatory science and draw more attention to basic research in setting up regulatory standards.
關(guān)鍵詞 監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)；醫(yī)用產(chǎn)品；監(jiān)管科學(xué)；基礎(chǔ)研究；交叉學(xué)科
Key words regulatory standards; medical products; regulatory science; basic research; interdisciplinary studies
前 言
本文所指的醫(yī)用產(chǎn)品包括藥品、生物制品和醫(yī)療器械，是與人民群眾的生命健康密切相關(guān)的產(chǎn)品， 其安全性一直受到社會各界的廣泛關(guān)注。對于監(jiān)管部門而言， 如何對醫(yī)用產(chǎn)品實施科學(xué)合理的監(jiān)管以保證其安全、有效、質(zhì)量可控， 是一項重大且關(guān)鍵的任務(wù)。2015 年5月，習(xí)近平總書記在主持健全公共安全體系的中共中央政治局第二十三次集體學(xué)習(xí)時強調(diào)，要切實加強食品藥品安全監(jiān)管，用最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)、最嚴(yán)格的監(jiān)管、最嚴(yán)厲的處罰、最嚴(yán)肅的問責(zé)，加快建立科學(xué)完善的食品藥品安全治理體系，這一要求也引起了行業(yè)相關(guān)人員的重視[1]。
在“四個最嚴(yán)”中，最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)是基礎(chǔ)，也是根本；嚴(yán)謹(jǐn)?shù)目茖W(xué)標(biāo)準(zhǔn)有助于形成科學(xué)的監(jiān)管體系。在醫(yī)用產(chǎn)品的監(jiān)管領(lǐng)域，存在各種法律法規(guī)、技術(shù)指南、產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)等，用以保障醫(yī)用產(chǎn)品質(zhì)量安全和促進(jìn)其正確使用，本文將其統(tǒng)稱為“監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)”，并對目前國內(nèi)的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行分析。目前我國雖已建立起大部分醫(yī)用產(chǎn)品的相關(guān)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，但隨著產(chǎn)品的復(fù)雜化和科技日新月異的發(fā)展，其中一些監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)是否科學(xué)合理，值得商榷?；仡櫸覈?0年來的醫(yī)用產(chǎn)品質(zhì)量和安全狀況，可以看到，仍有間斷出現(xiàn)的較大影響藥害事件，這些藥害事件的原因多樣，包括不遵守藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）等規(guī)章和人為造假等，而醫(yī)用產(chǎn)品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)是否科學(xué)完善也是值得探討的原因之一[2]。
本文調(diào)查研究了醫(yī)用產(chǎn)品監(jiān)管體系中的種種監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，主要從監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的不足、不當(dāng)和可操作性三個方面，探討國內(nèi)醫(yī)用產(chǎn)品在監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)方面存在的問題，并從監(jiān)管技術(shù)研究者的角度提出相應(yīng)對策，希望能起到拋磚引玉的作用，引起業(yè)界對醫(yī)用產(chǎn)品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)方面的關(guān)注。
一、監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)存在的不足
目前國內(nèi)在監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)方面的不足之處大致可分為三類情況：
1. 監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)有增補空間
在醫(yī)用產(chǎn)品安全監(jiān)管體系中，制定監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)是不可或缺的一環(huán)，相關(guān)監(jiān)管機(jī)構(gòu)在這一方面已取得可喜成果，建立了數(shù)量可觀的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)。但與國外先進(jìn)的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)相比，國內(nèi)監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)仍存在可增補之處。
（1）在注冊審評方面：美國FDA 已發(fā)表藥品注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則470 余條，醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則860 余條。而我國在藥品方面的注冊審查指導(dǎo)原則僅150 余條，醫(yī)療器械方面也只有280 余條。直觀的數(shù)量差異雖然并不意味著內(nèi)容的絕對缺失，但一定程度上反映了我國的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)仍有可增益之處。
（2）在藥典通則方面：《美國藥典》USP42-NF37（2019 年）有357 個通則；2015 年版《中國藥典》（ChP） 僅有317 個通則，直到2020 年版才增加到361 個通則。監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)在數(shù)量上的缺乏可能會導(dǎo)致在處理某些通用的藥品問題時出現(xiàn)無標(biāo)準(zhǔn)可依的現(xiàn)象。例如，在2020 年版《中國藥典》生效之前，我國尚未頒布生物活性測定方法驗證的指導(dǎo)原則，使生物測定方法的建立和驗證處在混沌狀態(tài)，2020 年版《中國藥典》增加了相應(yīng)的指導(dǎo)原則，但其實踐可靠性仍有待進(jìn)一步確認(rèn)。這種監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的空白現(xiàn)象，會導(dǎo)致在藥品和醫(yī)療器械產(chǎn)品的研發(fā)過程中建立的標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，在保證產(chǎn)品質(zhì)量方面存在一定風(fēng)險。
2. 部分監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)存在不當(dāng)之處
對于某些產(chǎn)品，即使建立了相應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，但這些標(biāo)準(zhǔn)能否真正控制產(chǎn)品質(zhì)量仍然值得商榷，需要對現(xiàn)行產(chǎn)品監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性進(jìn)行長期而深入的研究和評價。監(jiān)管科學(xué)是一門跨學(xué)科、多學(xué)科的交叉科學(xué)，需要應(yīng)用統(tǒng)計學(xué)的基本理念，但大部分從業(yè)者對于統(tǒng)計知識的了解不夠深入，無法熟練運用，導(dǎo)致某些標(biāo)準(zhǔn)限度的制定并非完全合理。
對于重組鏈激酶生物學(xué)活性測定法，2015 年版《中國藥典》規(guī)定了其效價測定的限度標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)示量的80%~150%[3]（2020年版《中國藥典》已不再收載此品種），而《歐洲藥典》（EP10.0）的規(guī)定范圍是80%~125%[4] ；對于人凝血因子Ⅷ效價測定法，2015 年版《中國藥典》規(guī)定了其效價測定的限度標(biāo)準(zhǔn)為標(biāo)示量的80%~140%[5]（2020 年版《中國藥典》仍保持該標(biāo)準(zhǔn)），而《歐洲藥典》的規(guī)定范圍是80%~120%[6]。通過分析這些產(chǎn)品限度標(biāo)準(zhǔn)中存在的差異可以看出，《歐洲藥典》的限度制定考慮了效價測定模型計算方式的不同，根據(jù)不同模型的轉(zhuǎn)化過程，制定相應(yīng)的限度標(biāo)準(zhǔn)。對于判斷分析方法是否滿足預(yù)期用途，《中國藥典》以Horwitz 方程作為依據(jù)[7]，但這種方式已經(jīng)被《美國藥典》擯棄，并提出了新的指導(dǎo)原則<1210>[8] 來解決這一問題?！吨袊幍洹分械倪@些標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)實施多年，但目前少見針對這些問題的報道研究。
3. 部分監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)可操作性仍需提升
除了在監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的數(shù)量和質(zhì)量上與先進(jìn)國家存在差距之外，某些監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)在可操作性上也存在不足之處。監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)的可操作性決定了藥品企業(yè)是否能快速準(zhǔn)確地依照指導(dǎo)原則的內(nèi)容制定實驗方案，并得到可靠的實驗結(jié)果。
對比《美國藥典》里的技術(shù)指導(dǎo)原則，其優(yōu)勢在于非常具體詳細(xì)，具有很強的可操作性。例如關(guān)于理化方法驗證的內(nèi)容，《美國藥典》41 版在<1225> 的基礎(chǔ)上新增了<1210>[8]（方法驗證的統(tǒng)計學(xué)工具），詳細(xì)地介紹了方法驗證內(nèi)容和過程中可能用到的各種統(tǒng)計概念，以幫助不太熟悉統(tǒng)計知識的方法驗證人員深入理解。而《中國藥典》中對于同一內(nèi)容還存在多個指導(dǎo)原則，如《中國藥典》<9012> 和<9101> 同屬于理化方法驗證，而且其實驗設(shè)計和判斷標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性也受到了一些質(zhì)疑。《中國藥典》中其他針對性和可操作性不夠強的指導(dǎo)原則還包括<9105> 中藥生物活性測定指導(dǎo)原則[9] 等。
二、對策分析
針對上述監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)中存在的種種問題，作者僅從個人專業(yè)的角度，提出如下幾點對策以供參考。
1. 加強跨學(xué)科基礎(chǔ)研究
監(jiān)管科學(xué)作為一門服務(wù)于法規(guī)建設(shè)這一特殊領(lǐng)域的學(xué)科，不僅需要運用醫(yī)藥行業(yè)的專業(yè)技能，還需引入公共基礎(chǔ)學(xué)科的知識。但目前監(jiān)管部門和企業(yè)在一些具有廣泛需求的基礎(chǔ)學(xué)科方面力量還相對薄弱，如統(tǒng)計學(xué)、風(fēng)險分析、質(zhì)量管理工具等方面，也有相關(guān)行業(yè)人員開始關(guān)注此問題并進(jìn)行了初步總結(jié)研究[10]。在制定標(biāo)準(zhǔn)時，跨學(xué)科知識引入的不足主要表現(xiàn)為對所需的統(tǒng)計學(xué)知識應(yīng)用不足、新方法新技術(shù)研究不足、對產(chǎn)品全生命周期的設(shè)計和風(fēng)險分析等基礎(chǔ)理論的引入應(yīng)用不足等等。在科技迅猛發(fā)展的今天，要更好地對醫(yī)用產(chǎn)品進(jìn)行監(jiān)管，必須將所需基礎(chǔ)學(xué)科中的相關(guān)知識融會貫通，并應(yīng)用于監(jiān)管中，方可更好地保障醫(yī)用產(chǎn)品的質(zhì)量安全。
2. 重視頂層設(shè)計
頂層設(shè)計，需要從全局的角度對事物的各方面或各要素統(tǒng)籌規(guī)劃，以有效集中資源，高效快捷地實現(xiàn)目標(biāo)。但目前某些行業(yè)過于強調(diào)自身產(chǎn)品的特殊性，存在同一法典中包含針對同一專業(yè)內(nèi)容的多個不同指導(dǎo)原則的現(xiàn)象，這樣缺乏全局觀的規(guī)則設(shè)計造成低級重復(fù)，不僅浪費資源，同時可能對企業(yè)操作造成障礙。因此今后在制定監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)時，應(yīng)重視從頂層設(shè)計上組織協(xié)調(diào)，對醫(yī)用產(chǎn)品的主要特性進(jìn)行共性研究，以期更好地完善指導(dǎo)原則的適用范圍。
3. 規(guī)范科技術(shù)語的表達(dá)
術(shù)語本身就是標(biāo)準(zhǔn)，是監(jiān)管科學(xué)的一部分。監(jiān)管科學(xué)的重要任務(wù)之一是法規(guī)和技術(shù)指南的制定，從法律的角度看，術(shù)語的準(zhǔn)確定義和轉(zhuǎn)化尤為重要。但目前科技術(shù)語在國內(nèi)的表達(dá)較為混亂，存在定義不清等問題。監(jiān)管科學(xué)中很多科技術(shù)語是以前中文里沒有、通過國外文獻(xiàn)翻譯而來的，由于不同語言之間的差異和理解不到位，常常導(dǎo)致術(shù)語翻譯不準(zhǔn)確，進(jìn)而出現(xiàn)學(xué)術(shù)界認(rèn)知混亂的局面。例如， 偏倚（bias）和偏差（deviation）混淆，中文“標(biāo)準(zhǔn)”的使用混亂（standard和criteria），還有對validation、verification 和qualification 的混亂翻譯等[11]。專業(yè)術(shù)語含義不清、使用混亂，會阻礙日后的大數(shù)據(jù)分析和數(shù)據(jù)共享。關(guān)于這方面的問題，希望相關(guān)部門盡快拿出可行的辦法來逐步規(guī)范科技術(shù)語的表達(dá)和使用。
三、討論
1. 監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)隨著科技的發(fā)展與時俱進(jìn)
進(jìn)入21 世紀(jì)，美國不斷推出新措施，以應(yīng)對一系列公共衛(wèi)生領(lǐng)域面臨的挑戰(zhàn)，包括科技迅猛發(fā)展帶來的產(chǎn)品巨變、許多領(lǐng)域的知識和研究能力呈爆炸式增長以及全球化等問題。FDA 從頂端開始設(shè)計，不斷起草各種綱領(lǐng)性文件，還設(shè)立了專門的內(nèi)部研究基金和專項預(yù)算經(jīng)費，用于與研究機(jī)構(gòu)、大學(xué)、社團(tuán)等開展合作，促進(jìn)監(jiān)管科學(xué)成果的實際應(yīng)用[12]。而在我國，監(jiān)管科學(xué)作為一門新興學(xué)科，雖然有研究者從多方面著手研究科學(xué)監(jiān)管的具體內(nèi)容，但目前尚未形成系統(tǒng)完善的基礎(chǔ)框架，部分已存在的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)也有可能隨著科技發(fā)展而不再適用，因而需要不斷更新完善。
2. 在研究“最嚴(yán)謹(jǐn)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)”方面還存在提升空間
在我國的藥品醫(yī)療器械技術(shù)監(jiān)管系統(tǒng)中，具有充足的專業(yè)技術(shù)人才，其專業(yè)覆蓋面廣、與國際同行溝通交流頻繁，在研究和引導(dǎo)建立監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)方面有得天獨厚的優(yōu)勢，并一直在藥典標(biāo)準(zhǔn)、藥品技術(shù)審評指導(dǎo)原則等的制定中發(fā)揮著重要作用。然而，面對可能出現(xiàn)的藥害問題，想要更加科學(xué)地保證藥品質(zhì)量，必須引進(jìn)、建立和發(fā)展新的理論，特別是發(fā)展監(jiān)管科學(xué)這一跨越自然科學(xué)和社會科學(xué)的綜合性學(xué)科。在監(jiān)管科學(xué)領(lǐng)域，我們還有許多短板，例如缺乏統(tǒng)計學(xué)和風(fēng)險分析等學(xué)科的深入結(jié)合和科學(xué)運用，這也是我們今后必須引起重視的方面。
3. 引進(jìn)國外監(jiān)管法規(guī)助力我國監(jiān)管科學(xué)發(fā)展
監(jiān)管科學(xué)是一門建立新工具、新標(biāo)準(zhǔn)或新方法，以用于評估所監(jiān)管產(chǎn)品的安全性、有效性、質(zhì)量及性能的科學(xué)[13]，研究并建立監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)是其主要內(nèi)容之一。學(xué)習(xí)和引入國外已發(fā)布而國內(nèi)尚未關(guān)注到的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，對我國監(jiān)管科學(xué)發(fā)展有一定的借鑒和參考意義，由于這些標(biāo)準(zhǔn)的建立具有經(jīng)過論證的科學(xué)依據(jù)，在一定程度上減少了標(biāo)準(zhǔn)不嚴(yán)謹(jǐn)或不科學(xué)的概率。但引進(jìn)不意味著盲從，根據(jù)我國醫(yī)藥行業(yè)的發(fā)展現(xiàn)狀和已有監(jiān)管經(jīng)驗逐步發(fā)展和建設(shè)一套完善的監(jiān)管體系，是我們應(yīng)該努力的方向。
致謝：本文在最初構(gòu)思和修改定稿過程中，得到中國食品藥品檢定研究院劉增順和高澤誠兩位老師的精心指導(dǎo)，特此表示衷心感謝！
作者簡介
馬莉，碩士研究生，中國食品藥品檢定研究院/ 中國藥科大學(xué)。專業(yè)方向：藥品檢測和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究
通訊作者簡介
譚德講，中國食品藥品檢定研究院，碩士生導(dǎo)師，主任技師。專業(yè)方向：藥理學(xué)、藥品檢測方法評價、統(tǒng)計應(yīng)用研究
來源： 中國食品藥品監(jiān)管雜志
關(guān)于我們 聯(lián)系我們 營業(yè)執(zhí)照 全國服務(wù)電話：400-818-0021 嘉峪檢測版權(quán)所有 備案號：京ICP備14047019號-2 
京公網(wǎng)安備11010802046783號
