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題記

從“質(zhì)量是檢測(cè)出來(lái)的”、到“質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的”、再到“質(zhì)量是設(shè)計(jì)出來(lái)的”，業(yè)內(nèi)對(duì)藥品質(zhì)量的認(rèn)識(shí)，在不停的與時(shí)俱進(jìn)著；這一過(guò)程，有快樂(lè)也有痛苦，快樂(lè)的是我們對(duì)藥品的理解越來(lái)越深、對(duì)質(zhì)量的控制越來(lái)越強(qiáng)，痛苦的是“思路的轉(zhuǎn)變”、以及一些表面看起來(lái)增加的工作量；但不可否認(rèn)的是，QbD理念對(duì)藥物研發(fā)積極的作用，以及對(duì)藥物研發(fā)人員科研思路更為全面的輔助作用。

 

QbD的來(lái)歷

質(zhì)量源于設(shè)計(jì)~QbD，相關(guān)理念最早源于20世紀(jì)70年代Toyota為提高汽車(chē)質(zhì)量而提出的創(chuàng)造性的概念，并經(jīng)過(guò)在通信、航空等領(lǐng)域的發(fā)展逐漸形成。1985年，著名質(zhì)量管理學(xué)家Julan博士在總結(jié)其質(zhì)量管控經(jīng)驗(yàn)和方法的基礎(chǔ)上，提出質(zhì)量源于設(shè)計(jì)(quality bydesign，QbD)，該理論同Deming的質(zhì)量十四點(diǎn)原則和PDCA循環(huán)、Feigenbaum的全面質(zhì)量管理、今井正明的持續(xù)改善等方法和理念共同奠定了現(xiàn)代質(zhì)量管理的基礎(chǔ)。

 

對(duì)于藥品行業(yè)，當(dāng)人們已經(jīng)普遍接受藥品質(zhì)量是生產(chǎn)出來(lái)的，不是檢測(cè)出來(lái)的質(zhì)量理念之后，美國(guó)制藥業(yè)開(kāi)始深入探討QbD。進(jìn)入21世紀(jì)，美國(guó)FDA開(kāi)始在藥品管理中引入QbD理念，QbD也逐漸在藥品監(jiān)控系統(tǒng)中發(fā)揮著越來(lái)越重要的作用。所謂QbD，廣義定義為：在可靠的科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理基礎(chǔ)之上，預(yù)先定義好目標(biāo)并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的理解及工藝控制的一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法。

 

根據(jù)QbD的概念，藥品從研發(fā)開(kāi)始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量。在處方設(shè)計(jì)、工藝路線(xiàn)確定、工藝參數(shù)選擇、物料控制等各個(gè)方面都要進(jìn)行深入地研究，積累翔實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的產(chǎn)品處方和生產(chǎn)工藝。

 

而從技術(shù)的角度，QbD應(yīng)用的主要內(nèi)容包括：設(shè)計(jì)符合患者需求的藥品；設(shè)計(jì)始終符合關(guān)鍵質(zhì)量屬性的工藝；通過(guò)質(zhì)量體系整合開(kāi)發(fā)過(guò)程中獲取的產(chǎn)品及工藝知識(shí)；理解處方成分及工藝參數(shù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響；識(shí)別和控制關(guān)鍵工藝變量；持續(xù)監(jiān)控及更新工藝以保證質(zhì)量的一致性。

圖1  質(zhì)量概念的不斷升級(jí)

 

FDA與QbD的淵源

美國(guó)FDA提出QbD，絕非心血來(lái)潮搞事情，可以說(shuō)，是在血淚中總結(jié)而出......

 

20世紀(jì)40年代初，為了應(yīng)對(duì)大量的藥物致死事件，GMPs標(biāo)準(zhǔn)建立，而GMP控制質(zhì)量的主要方式是質(zhì)量源于檢測(cè)，即QbT；20世紀(jì)60年代初，為應(yīng)對(duì)藥物“反應(yīng)停”導(dǎo)致1萬(wàn)多名嬰兒畸形的事件，頒布了《Kefauver-Harris藥品修正案》，從而保證藥物的安全性和有效性；2002年，F(xiàn)DA發(fā)布了cGMP；2004年，F(xiàn)DA再次對(duì)cGMP進(jìn)行了升級(jí)，發(fā)表了《Pharmaceutical CGMPs for the 21st century – A Risk Based Approach》，報(bào)告一文中正式提出了QbD的概念，并且被人用藥品注冊(cè)技術(shù)規(guī)定國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議ICH納入質(zhì)量體系中(part3詳談)。

 

FDA對(duì)QbD的推廣，主要包括FDA的新藥質(zhì)量評(píng)審辦公室根據(jù)對(duì)產(chǎn)品和工藝?yán)斫獾膽?yīng)用建立了基于風(fēng)險(xiǎn)的藥物質(zhì)量評(píng)審體系(PQAS)和通過(guò)允許制藥企業(yè)遞交包含QbD原則應(yīng)用、產(chǎn)品知識(shí)和工藝?yán)斫獾男滤幧暾?qǐng)來(lái)運(yùn)行QbD實(shí)施計(jì)劃；CDER的仿制藥辦公室OGD實(shí)施問(wèn)卷式評(píng)審QbD的仿制藥評(píng)審模式；CDER的合規(guī)辦公室OC通過(guò)優(yōu)化預(yù)批準(zhǔn)的檢查環(huán)節(jié)來(lái)評(píng)價(jià)商業(yè)環(huán)節(jié)的可行性及確認(rèn)流程控制是否符合ICH Q10質(zhì)量體系生命周期的要求來(lái)進(jìn)一步推動(dòng)QbD的執(zhí)行，以及進(jìn)行QbD在生物許可申請(qǐng)中的應(yīng)用。

 

雖然通過(guò)QbD可以更好的對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行設(shè)計(jì)預(yù)測(cè)，但中試和商業(yè)生產(chǎn)實(shí)踐驗(yàn)證工序和原材料的實(shí)際表現(xiàn)也是很重要的。FDA在2011年1月發(fā)布了工序驗(yàn)證指南強(qiáng)調(diào)了制藥公司需要持續(xù)地積累制藥相關(guān)知識(shí)的數(shù)據(jù)庫(kù)，通過(guò)藥品的全生命周期的持續(xù)調(diào)整來(lái)確保制造中產(chǎn)生的問(wèn)題能夠從根源上被改進(jìn)。

圖2  FDA“質(zhì)量源于設(shè)計(jì)”模型

 

ICH~QbD~Q8&Q9&Q10&Q11

上面說(shuō)到，在FDA提出QbD后，ICH迅速將其納入到自己的質(zhì)量體系當(dāng)中。ICH對(duì)QbD的定義為，“以可靠的科學(xué)知識(shí)作為基石，對(duì)藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行科學(xué)合理的評(píng)估和控制，并強(qiáng)調(diào)對(duì)產(chǎn)品與工藝的深刻理解，最終達(dá)到理想的質(zhì)量目標(biāo)，這是一個(gè)系統(tǒng)的研發(fā)方法”。

 

2005年，ICH發(fā)布相關(guān)指南~關(guān)于藥物開(kāi)發(fā)的Q8和關(guān)于質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的Q9。在Q8里結(jié)合試驗(yàn)設(shè)計(jì)(Designof Experiments，DoE)介紹了質(zhì)量源于設(shè)計(jì)QbD和設(shè)計(jì)空間(Design Space，DS)的概念；Q9介紹了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)控制的原則和在藥物開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)中的應(yīng)用實(shí)例。2008年，ICH發(fā)布了關(guān)于制藥質(zhì)量體系的Q10，系統(tǒng)地介紹了產(chǎn)品生命周期質(zhì)量目標(biāo)的設(shè)定和達(dá)成。

 

???~ ICH Q8

包括兩大部分：藥物研發(fā)(第1部分)及其補(bǔ)充內(nèi)容(第2部分)，詳細(xì)介紹了在藥品及其生產(chǎn)工藝的研發(fā)過(guò)程中如何應(yīng)用科學(xué)策略和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理策略獲取對(duì)產(chǎn)品和生產(chǎn)工藝的全面理解，從而為設(shè)計(jì)空間、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和生產(chǎn)控制策略的制訂提供科學(xué)依據(jù)，并為藥品質(zhì)量的風(fēng)險(xiǎn)管理提供堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。其核心內(nèi)容即為QbD。其中，ICH Q8第1部分對(duì)于可能影響藥品質(zhì)量的各因素在研發(fā)過(guò)程中需要考察的內(nèi)容進(jìn)行了詳細(xì)指導(dǎo)，見(jiàn)下表。

 

 

???~ ICH Q9

ICHQ9質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理是QbD系統(tǒng)的核心策略之一，有效的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理采用主動(dòng)策略識(shí)別藥物研發(fā)和生產(chǎn)階段的潛在質(zhì)量問(wèn)題并加以控制，能夠更高程度地保障藥品的高質(zhì)量，而且還有助于管理當(dāng)局和申報(bào)企業(yè)均能更加科學(xué)、有效地進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)決策。ICH Q9重點(diǎn)介紹了質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則和常用分析工具。其中，質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的兩個(gè)重要原則為：一、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估應(yīng)該基于科學(xué)并用于最終保護(hù)患者利益；二、風(fēng)險(xiǎn)管理的投入應(yīng)該與風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)對(duì)應(yīng)，風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高，管理投入應(yīng)越大。質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理常規(guī)步驟，見(jiàn)下表。

 ???~ ICH Q10

藥品質(zhì)量系統(tǒng) (pharmaceutical quality system) ICH Q10詳細(xì)闡述了如何采用QbD的理念、應(yīng)用科學(xué)管理和質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理這兩大核心工具建立有效的藥品質(zhì)量系統(tǒng)。其中，科學(xué)管理依據(jù)已知的科學(xué)知識(shí)和在該藥品生命周期內(nèi)(藥物研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn))獲得的對(duì)產(chǎn)品及其工藝的全面理解。

 

藥品質(zhì)量系統(tǒng)的目標(biāo)：獲得符合目標(biāo)產(chǎn)品質(zhì)量屬性要求的產(chǎn)品、建立并維持產(chǎn)品的受控狀態(tài)以及促進(jìn)產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)改進(jìn)。藥品質(zhì)量系統(tǒng)的要素包括：工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的監(jiān)控系統(tǒng)、校正和預(yù)防措施系統(tǒng)、變更管理系統(tǒng)以及工藝性能和產(chǎn)品質(zhì)量的管理回顧。在產(chǎn)品周期的各階段(藥物研發(fā)、技術(shù)轉(zhuǎn)移、商業(yè)化生產(chǎn)和產(chǎn)品停產(chǎn))均需要貫徹實(shí)施這4大要素，見(jiàn)下表。

 

 

 

???~ ICH Q11

ICHQ11重點(diǎn)關(guān)注了原料藥的開(kāi)發(fā)和制造，制藥公司在開(kāi)發(fā)原料藥過(guò)程中可以按照“傳統(tǒng)”或“強(qiáng)化”的方法或聯(lián)合兩種方法進(jìn)行。在傳統(tǒng)的方法中，對(duì)工藝參數(shù)設(shè)定數(shù)據(jù)或者范圍，原料藥的控制策略通常是基于過(guò)程的重復(fù)性和測(cè)試，可以滿(mǎn)足既定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。而強(qiáng)化方法更加廣泛地使用風(fēng)險(xiǎn)管理以及科學(xué)知識(shí)來(lái)識(shí)別和理解影響關(guān)鍵質(zhì)量屬性(CQA)的工藝參數(shù)和單元操作，并在原料藥整個(gè)生命周期中應(yīng)用恰當(dāng)?shù)目刂撇呗裕渲幸舶ń⒃O(shè)計(jì)空間(詳情見(jiàn)下表)。根據(jù) ICH Q11，制造工藝的開(kāi)發(fā)至少應(yīng)包括：識(shí)別與原料藥相關(guān)的潛在CQA；使影響藥品質(zhì)量的這些特點(diǎn)可以研究和控制；定義一個(gè)適當(dāng)?shù)闹圃爝^(guò)程；定義控制策略，以確保工藝過(guò)程和原料藥質(zhì)量。

 

全球?qū)bd的研究狀態(tài)

 

截至發(fā)稿，筆者通過(guò)查詢(xún)“sciencedirect”網(wǎng)站，關(guān)鍵詞輸入“FDA QbD”發(fā)現(xiàn)，2008年之前(包含2008)，文獻(xiàn)量極少，自2009年之后，文獻(xiàn)量開(kāi)始增多，其中，2011年之后明顯增多；而文獻(xiàn)類(lèi)型方面，綜述、研究、書(shū)籍章節(jié)相對(duì)較多；關(guān)鍵詞輸入“ICH QbD”，趨勢(shì)同上(詳情見(jiàn)下圖)；而關(guān)鍵詞輸入“quality by design”進(jìn)行搜索，文獻(xiàn)量則相對(duì)較為巨大，2000年之前便有數(shù)十萬(wàn)條相關(guān)文獻(xiàn)，這則說(shuō)明兩個(gè)問(wèn)題，一個(gè)是QbD在全球各行各業(yè)的研究使用，都是很多的，另一個(gè)則說(shuō)明，藥品行業(yè)在引入QbD理論方面，還是有些遲滯了。

 

 

 

FDA關(guān)于QbD的CMC試點(diǎn)計(jì)劃

 

首先，F(xiàn)DA認(rèn)為，雖然QbD原理提出時(shí)間不長(zhǎng)，但實(shí)際藥品研發(fā)企業(yè)在藥品質(zhì)量控制過(guò)程中，已進(jìn)行了很多QbD的實(shí)踐，只是未曾上升到理論的高度。2005年7月，F(xiàn)DA組織了一項(xiàng)CMC試點(diǎn)計(jì)劃(ChemicalManufacture and Control Pilot Program)，招募了9個(gè)企業(yè)的11個(gè)項(xiàng)目進(jìn)行QbD注冊(cè)申報(bào)試點(diǎn)，希望提供一定的機(jī)會(huì)使得基于QbD原理形成的質(zhì)量控制信息可在注冊(cè)申報(bào)時(shí)提交，同時(shí)也增加FDA對(duì)該體系的實(shí)踐認(rèn)識(shí)。

 

在這一過(guò)程中，“宇宙大藥廠”輝瑞表現(xiàn)突出，其在伐尼克蘭制劑(varenicline tablets)和馬拉韋羅制劑(maraviroc tablets)的新藥申請(qǐng)中參與了FDA的CMC試點(diǎn)計(jì)劃，且對(duì)伐尼克蘭的生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行變更，從而實(shí)現(xiàn)了上市后監(jiān)管的靈活性，這一計(jì)劃在當(dāng)時(shí)預(yù)期為輝瑞節(jié)省2億美元，而伐尼克蘭制劑和馬拉韋羅制劑新藥申請(qǐng)文件中所描述的新的QbD范例，不僅增加了科學(xué)細(xì)節(jié)和對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解，也推進(jìn)了美國(guó)、歐洲和日木的監(jiān)管審評(píng)和批準(zhǔn)。

 

通過(guò)多年實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，大部分企業(yè)都認(rèn)為QbD的實(shí)施，使得藥品生命周期的流程更加規(guī)范化，可以快速有效地降低藥品生命周期的綜合成本，加快藥品的上市進(jìn)程。且要進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)的是，QbD的理想狀態(tài)是一個(gè)三贏結(jié)果：即對(duì)生產(chǎn)者來(lái)說(shuō)，可以減少監(jiān)管壓力和降低生產(chǎn)成本；對(duì)監(jiān)管者來(lái)說(shuō)，可以在不犧牲質(zhì)量的前提下減小監(jiān)管壓力；對(duì)病人來(lái)說(shuō)，可以獲得有效的藥物，產(chǎn)品質(zhì)量有更好的保證。

 

藥企對(duì)QbD的反應(yīng)態(tài)度

 

首先，客觀存在的問(wèn)題是“通常一個(gè)新藥的專(zhuān)利保護(hù)期有10多年，在這期間，盡管科學(xué)技術(shù)有很大突破，但制藥企業(yè)幾乎都不愿意改進(jìn)工藝和管理規(guī)程，因?yàn)檫@些方面的修改必須向FDA 提出申請(qǐng)，既耽誤時(shí)間，又有風(fēng)險(xiǎn)”；但也有業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為，“這對(duì)制藥企業(yè)來(lái)說(shuō)是好事，可以節(jié)省20％～50％的成本，但前提是企業(yè)要投資作充分的QbD研究”。

 

在這一過(guò)程中，原研藥產(chǎn)業(yè)的創(chuàng)新者們對(duì)ICH Q8、Q9和Q10法規(guī)的優(yōu)點(diǎn)不斷地進(jìn)行爭(zhēng)論；而相反的是，眾多仿制藥公司卻很少討論ICH Q8和Q9的優(yōu)點(diǎn)，而是默默地領(lǐng)會(huì)QbD的原則并將其應(yīng)用到現(xiàn)有的商業(yè)模式中去；如梯瓦、邁蘭等主要的仿制藥制造商通過(guò)深刻領(lǐng)會(huì)QbD、PAT等來(lái)爭(zhēng)取實(shí)現(xiàn)第一個(gè)申報(bào)仿制藥的ANDA來(lái)獲得競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)。

 

雖然，美國(guó)默克藥廠的Januvia成為了第一個(gè)應(yīng)用QbD理念通過(guò)審評(píng)的藥物(2006)。但這里還是要介紹下輝瑞...自QbD推廣之后，輝瑞公司便將QbD概念性方法在其RFT(RightFirst Time)過(guò)程中得到體現(xiàn)。RFT于2005年在輝瑞全公司范圍內(nèi)開(kāi)始推廣，通過(guò)RFT和QbD相輔相成的應(yīng)用對(duì)其所有項(xiàng)目做出評(píng)價(jià)。RFT的意思是第一次就做對(duì)，主要目的是在“發(fā)展對(duì)生產(chǎn)過(guò)程的理解以便不斷改進(jìn)”。生產(chǎn)過(guò)程理解和產(chǎn)品知識(shí)的提高可以使產(chǎn)品得到不斷改進(jìn)，并提供機(jī)會(huì)來(lái)利用增強(qiáng)的知識(shí)在監(jiān)管申請(qǐng)中獲益。

 

輝瑞在多個(gè)公開(kāi)討論會(huì)上展示了QbD申報(bào)和其他產(chǎn)品的實(shí)例，分享了在ICH地區(qū)的經(jīng)驗(yàn)和教訓(xùn)，并與新興市場(chǎng)國(guó)家(包括中國(guó)在內(nèi))的監(jiān)管機(jī)構(gòu)展開(kāi)討論。輝瑞對(duì)一些QbD監(jiān)管說(shuō)明范例的形成作出了顯著貢獻(xiàn)，包括歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)合會(huì)(EFPIA) MOCK P2例證文件(Examplain)和MockS. 2文件、日本Mock J-QOS(質(zhì)量綜述)。在歐洲、日本、澳大利亞和新西蘭，伐尼克蘭片劑和馬拉韋羅片劑的QbD注冊(cè)文件因所提供的信息證明了對(duì)生產(chǎn)過(guò)程理解的增強(qiáng)而獲得監(jiān)管部門(mén)的認(rèn)可。在加拿大，輝瑞基于科學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)為生產(chǎn)工藝設(shè)計(jì)空間提供了合理和令人信服的解釋?zhuān)虼送ㄟ^(guò)與監(jiān)管部門(mén)的談判減少了監(jiān)管限制。在快速領(lǐng)會(huì)、應(yīng)用QbD之后，輝瑞也迎來(lái)了各方面的收獲。

 

QbD對(duì)于一致性評(píng)價(jià)的好處

 

近兩年，國(guó)內(nèi)藥品行業(yè)最熱的關(guān)鍵詞非“一致性”莫屬，而對(duì)于一致性評(píng)價(jià)，QbD如應(yīng)用得當(dāng)，是有非常多的好處的。且不得不說(shuō)，前些年國(guó)內(nèi)仿制藥藥品質(zhì)量良莠不齊，很大一部分的原因是企業(yè)不愿意對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行深入的研究，只要獲得合格的參數(shù)即可(而這個(gè)數(shù)據(jù)的來(lái)源就多種多樣了...)，而粗糙的研發(fā)過(guò)程也終釀苦果...

 

QbD在一致性評(píng)價(jià)中的運(yùn)用主要分為以下步驟：1）根據(jù)參比制劑確定目標(biāo)產(chǎn)品的質(zhì)量概況和質(zhì)量參數(shù)；2）確定產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)；3）研發(fā)生產(chǎn)工藝的設(shè)計(jì)空間；4）實(shí)行全面質(zhì)量控制，持續(xù)生產(chǎn)高質(zhì)量的產(chǎn)品。其好處主要有以下幾點(diǎn)：

 

☆利于研發(fā)

 

缺乏正確的流程是制約仿制藥一致性評(píng)價(jià)的重要因素之一。在一定時(shí)期內(nèi)，仿制藥研發(fā)是基于簡(jiǎn)單實(shí)驗(yàn)來(lái)確定初步的處方和工藝，缺乏規(guī)范的研發(fā)流程。通過(guò)研究分析參比制劑和原料特性，考察其關(guān)鍵的質(zhì)量屬性與原輔料和工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定正常的操作空間，在研發(fā)階段就設(shè)計(jì)好穩(wěn)定、高效的工藝流程，有利于提高仿制藥BE的通過(guò)率。

 

☆利于生產(chǎn)

 

在規(guī)范的操作空間生產(chǎn)，嚴(yán)格控制原輔料和中間體的關(guān)鍵屬性和關(guān)鍵工藝參數(shù)，從源頭上控制最終產(chǎn)品的質(zhì)量；關(guān)注產(chǎn)品質(zhì)量屬性的形成過(guò)程，而非僅僅是實(shí)驗(yàn)室的檢驗(yàn)結(jié)果，以確保產(chǎn)品質(zhì)量的可持續(xù)性。

 

☆利于監(jiān)管

 

目前，我國(guó)藥品檢驗(yàn)的主要目的還不是反映藥品的品質(zhì)，而是說(shuō)明藥品符合注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)?；赒bD理念，藥監(jiān)部門(mén)可以有的放矢，重點(diǎn)監(jiān)管原輔料和中間體的關(guān)鍵屬性、關(guān)鍵工藝參數(shù)，從而提高監(jiān)管效率。

 

☆利于審評(píng)

 

詳細(xì)、系統(tǒng)地研究原研藥和仿制藥CQAs與原輔料、工藝參數(shù)的關(guān)聯(lián)性，確定正常的操作空間，有利于提升仿制藥的質(zhì)量和申報(bào)資料的規(guī)范性，提高通過(guò)審評(píng)的可能性。質(zhì)量源于設(shè)計(jì)理念在一致性評(píng)價(jià)中的運(yùn)用由于歷史與國(guó)情等各方面的原因，我國(guó)一些仿制藥獲批上市時(shí)開(kāi)展的臨床試驗(yàn)成功率高于國(guó)際水平。隨著國(guó)家藥品監(jiān)督管理局所要求的臨床試驗(yàn)規(guī)范化和監(jiān)管力度的大幅提升，如何通過(guò)前期深入完整的藥學(xué)研究來(lái)提高后期臨床試驗(yàn)的成功率，是企業(yè)面臨的重要問(wèn)題。

 

質(zhì)量設(shè)計(jì)思維

 

這里要先說(shuō)一下，筆者更傾向于將QbD理解為內(nèi)功心法，而這種心法其實(shí)就是要建立更為完善的質(zhì)量設(shè)計(jì)思維。“設(shè)”即假設(shè)與想象，“計(jì)”即計(jì)劃、策略與方法，設(shè)計(jì)就是通過(guò)計(jì)劃、策略和方法將設(shè)想在現(xiàn)實(shí)中實(shí)現(xiàn)的過(guò)程。

 

在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)中，設(shè)計(jì)的核心是推理的過(guò)程，即從產(chǎn)品的價(jià)值出發(fā)，對(duì)需求、功能和屬性，直至產(chǎn)品的最終形態(tài)和使用條件進(jìn)行反繹推理的過(guò)程。設(shè)計(jì)從觀念、思維方法、知識(shí)和評(píng)價(jià)體系等各方面來(lái)整合科學(xué)，弄清事物的本質(zhì)，因此設(shè)計(jì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量起著決定性作用。QbD強(qiáng)調(diào)“以終為始”，是對(duì)設(shè)計(jì)思維的貫徹。以終為始即以臨床患者為目的、為根本，先分析理解患者的需求，再把問(wèn)題分解為對(duì)藥品的功能要求(即QTPP)，將藥品治療功能賦予恰當(dāng)?shù)睦砘?、生物學(xué)特征，再找到合理的藥物開(kāi)發(fā)和制造方案，最后組合各級(jí)控制策略形成全局的解決方案，實(shí)現(xiàn)特定的藥品功能并滿(mǎn)足預(yù)期的需求。此心法也！