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質(zhì)量守恒定律是指一個系統(tǒng)質(zhì)量的改變總是等于該系統(tǒng)輸入和輸出質(zhì)量的差值；它表明質(zhì)量只會從一種物質(zhì)轉(zhuǎn)移到另一種物質(zhì)上，總量保持不變。

質(zhì)量守恒主要應(yīng)用于物理方面（解決熱學(xué)問題以及功能轉(zhuǎn)換）和化學(xué)方面（化學(xué)反應(yīng)中,參加反應(yīng)前各物質(zhì)的質(zhì)量總和等于反應(yīng)后生成各物質(zhì)的質(zhì)量總和等）。

藥品強(qiáng)降解試驗中的質(zhì)量平衡是通過樣品破壞后，主成分的測量值及所有雜質(zhì)的報告值之和與未破壞樣品初始值接近100%的程度來確定。  

強(qiáng)降解試驗中質(zhì)量平衡的目的：1）了解藥物的降解路徑及分子內(nèi)穩(wěn)定性；2）建立穩(wěn)定性指示分析方法，使其適用于樣品檢測；3）為藥品的處方、工藝、包裝、貯藏條件的確定提供有益支持。

為了實現(xiàn)質(zhì)量平衡，鑒定原料藥和制劑樣品中的所有雜質(zhì)，幾乎是不現(xiàn)實的（ICHQ3A僅要求鑒定超過鑒定水平的雜質(zhì)）。特別是樣品中含有大量未知雜質(zhì)且其響應(yīng)因子未知時，有時會導(dǎo)致原料藥樣品中報告的總雜含量與樣品總雜含量之間存在明顯差異。ICHQ3A（R2）中的要求也會產(chǎn)生一些差異，即只有超過原料藥報告水平（RTh）的雜質(zhì)包含在總雜的報告中，所有大于等于定量限（QL）的雜質(zhì)都包含在計算中。制劑樣品中報告的總雜含量和樣品中雜質(zhì)的總量之間也可能出現(xiàn)其他差異。產(chǎn)生這些差異的主要原因是原料藥的報告水平小于制劑的報告水平。但并不意味著制劑樣品初始穩(wěn)定性（0天）中報告的總雜含量與用于生產(chǎn)制劑產(chǎn)品的原料藥中（批次相同）的總雜含量相同，因為ICHQ3B（R2）僅要求報告降解產(chǎn)物，且僅要求報告的降解產(chǎn)物應(yīng)包含在總雜中。ICH對雜質(zhì)結(jié)果報告和數(shù)據(jù)記錄的要求可以歸納為以下幾點：

A、可報告的結(jié)果

1、應(yīng)報告超過報告水平（RTh）的雜質(zhì)含量

2、報告的數(shù)值應(yīng)包含在總雜中

3、小于等于報告水平的雜質(zhì)應(yīng)報告為不超過報告水平（RTh）

B、記錄的數(shù)據(jù)

1、應(yīng)記錄大于等于定量限（QL）的雜質(zhì)含量，并將其包含在總雜中。

2、可記錄大于等于檢測限（DL）但小于定量限（QL）的雜質(zhì)含量，并可記錄在總雜中（應(yīng)在處理記錄數(shù)據(jù)和報告結(jié)果的標(biāo)準(zhǔn)操作程序中定義一致的策略）。

3、小數(shù)點右邊的所有記錄值均應(yīng)保留在經(jīng)過驗證的電子表格中并包含在總雜中，然后四舍五入。

例如，表1.1顯示了應(yīng)如何記錄和報告MDD為50mg的藥物的雜質(zhì)數(shù)據(jù)和相應(yīng)結(jié)果，在原料藥（DS）中樣品含有13種雜質(zhì)，其中5種是降解產(chǎn)物，應(yīng)對其進(jìn)行監(jiān)測并在制劑（DP）樣品中報告。假設(shè)圖1.1中的色譜圖既代表了DP的零天時間樣品，又代表了用于制備DP的DS批次，并且在DP的生產(chǎn)過程中沒有降解，則DS和DP中的雜質(zhì)濃度將相同。表1.1顯示了基于面積歸一化法的質(zhì)量平衡，雜質(zhì)的總量為2.1818％。DS中雜質(zhì)的含量降低到2.04％，因為總雜中不包括不超過報告水平（RTh）的三種雜質(zhì)。DP中雜質(zhì)的總雜含量僅為0.3％，因為不能報告DS中的雜質(zhì)，并且僅降解物3的含量超過了0.1％（RTh）。

表1.1記錄和報告MDD為50mg的藥物的雜質(zhì)數(shù)據(jù)和相應(yīng)結(jié)果

圖1.1 不同濃度的雜質(zhì)模擬的色譜圖

質(zhì)量守恒計算方法：1）主成分峰面積在線性范圍內(nèi)，可將供試品溶液的主峰峰面積和校正后的雜質(zhì)峰面積之和除以破壞后的溶液主峰峰面積和校正后的雜質(zhì)峰面積之和；2）主成分不在線性范圍內(nèi)，測定供試品溶液和破壞后的溶液的主成分含量和有關(guān)物質(zhì)含量，計算破壞前總含量與破壞后總含量，此方法同樣適用于第一種情況。

通常樣品的降解量為5%-20%，藥物降解至其原始量的90%為最優(yōu)。如果降解條件過于劇烈，有可能發(fā)生二次降解，而在實際穩(wěn)定性研究中不太可能產(chǎn)生二次降解產(chǎn)物。

影響質(zhì)量守恒的因素：（1）酸/堿水解藥物與水溶液中的氫離子或者氫氧根離子發(fā)生反應(yīng)，生成酸性或者堿性產(chǎn)物。水解反應(yīng)的發(fā)生需克服水解基團(tuán)的水解活化能，即需要考慮水解基團(tuán)所處的電子和空間位阻效應(yīng)。如藥物分子中含有的羧酸酯、羧酸酰胺及磷酸酰胺等基團(tuán)通常水解活化能較低，是比較容易水解的位點;如醚及磺酰胺基團(tuán)，一般水解活化能較高，通常不易發(fā)生水解［1］。水解速度的快慢受酸堿濃度、溫度、水解時間的影響，具體的考察條件根據(jù)藥物性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計。

（2）光照降解光照強(qiáng)制降解試驗的條件設(shè)置在ICHQ1B中有明確規(guī)定，可分別以固體、溶液或混懸液狀態(tài)進(jìn)行考察，總照度不低于1.2×106Lux·hr(冷白光燈)，近紫外能量不低于200w·h/m2。應(yīng)考慮樣品的物理性質(zhì)，并應(yīng)采取措施如冷藏或置密閉容器中，以確保物理狀態(tài)變化(如升華、蒸發(fā)、熔化)所造成的影響最小［2］。

（3）高溫降解對于高溫破壞，一般遵循阿倫尼烏斯方程，即隨溫度升高降解速率加快。以固體或溶液狀態(tài)進(jìn)行考察，通過設(shè)置較高的降解溫度以在較短的時間內(nèi)獲得藥品的降解信息。具體的考察溫度和時間需結(jié)合合成工藝確定。

（4）氧化降解藥物氧化降解途徑主要包括2種[3]，第一種是經(jīng)自由基鏈引發(fā)的氧化，如氧濃度、溫度、pH、金屬離子、光照和其他可能的自由基引發(fā)物等。制劑輔料(如聚維酮、羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡絡(luò)烷酮、聚乙二醇等)中的某些雜質(zhì)，如醛類、金屬離子、過氧化物類，可作為氧化反應(yīng)的引發(fā)劑，引發(fā)自由基鏈反應(yīng)導(dǎo)致制劑發(fā)生氧化降解[4]。第二種氧化途徑是通過有機(jī)過氧化物或過氧化氫氧化，該途徑受有機(jī)過氧化物或過氧化氫濃度的影響。具體的考察條件應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)進(jìn)行設(shè)計。

強(qiáng)降解試驗質(zhì)量守恒的可接受標(biāo)準(zhǔn)一般為90%-110%，誤差主要來源于雜質(zhì)校正因子、儀器誤差、積分誤差、操作誤差；為了收緊限度，一般設(shè)為95%-105%。

如果降解試驗的質(zhì)量平衡不符合接受標(biāo)準(zhǔn)，可能的原因有：揮發(fā)性雜質(zhì)的潛在損失；特定的降解產(chǎn)物未被檢出（如；不保留雜質(zhì)，強(qiáng)保留雜質(zhì)）；二次降解；非紫外吸收化合物的形成等。因此，在強(qiáng)制降解試驗前需考慮樣品的理化質(zhì)，了解藥物在各個條件下可能的降解機(jī)制以及降解反應(yīng)的難易程度，合理的設(shè)計試驗，以確定合適的降解條件。

參考文獻(xiàn)

[1] MINLI. Organic chemistry of drug degradation [M].RSC Publishing，2012．

[2]ICH Q1B指導(dǎo)原則

[3] 馬駿威, 劉涓, 劉永輝, 等. 強(qiáng)制降解試驗在藥物研發(fā)中的應(yīng)用[J]. 中國現(xiàn)代應(yīng)用藥學(xué), 2020, 37(14): 1778-1782.

[4] HARTAUERK J, ARBUTHNOT G N, BAERTSCHI S W, et al. Influence of peroxide impurities inpovidone and crospovidone on the stability of raloxifene hydrochloride intablets: Identification and control of an oxidative degradation product [J].Pharm Dev Technol, 2000, 5(3): 303-310.