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01化學(xué)合成藥，奠定現(xiàn)代制藥格局

 

制藥工業(yè)發(fā)展到現(xiàn)在經(jīng)歷了化學(xué)藥到生物制劑的不同階段。

 

從1805年左右，藥劑師從傳統(tǒng)的藥用植物中分離得到純的化學(xué)成分，如嗎啡、可卡因等。

 

再到1895年左右，德國染料制造商完善了單個(gè)有機(jī)化合物的純化并建立了有機(jī)化學(xué)合成的基本方法。一批化學(xué)合成藥誕生，如麻醉藥乙醚、阿司匹林等。

 

“化學(xué)合成藥”開啟了現(xiàn)代制藥研發(fā)，也誕生了一批最早的現(xiàn)代制藥企業(yè)，輝瑞、默沙東、羅氏、GSK、諾華、BMS、艾伯維...他們幾乎占據(jù)了2020年全球TOP10制藥企業(yè)的70%。

 

其中，德國-默克是全球歷史最悠久的現(xiàn)代制藥企業(yè)，

 

1804年在其實(shí)驗(yàn)室掌握了分離與提純嗎啡的技術(shù)，

 

1827年開始大規(guī)模嗎啡的生產(chǎn)和商業(yè)銷售，開啟了現(xiàn)代制藥商業(yè)化。

 

英國-GSK（2020全球藥企第9），從1842年開始生產(chǎn)專利藥，到1859年成為世界上第一家僅生產(chǎn)藥品的工廠。

 

美國-輝瑞（2020全球藥企第7）。

 

在美國內(nèi)戰(zhàn)期間（1861-1865），由于止痛藥、抗感染等需求猛增，開始迅速發(fā)展藥品銷售業(yè)務(wù)。

 

此外由于其化學(xué)品生產(chǎn)技術(shù)領(lǐng)先，到20世紀(jì)初已成為美國最大的化工企業(yè)之一，并為其此后轉(zhuǎn)向制藥研發(fā)生產(chǎn)奠定了基礎(chǔ)。

 

美國-BMS（2020全球藥企第6）。

 

在美國內(nèi)戰(zhàn)期間（1861-1865），成為聯(lián)邦軍的主要醫(yī)療產(chǎn)品中間商。

 

1887年購買了Clinton Pharmaceuticals。

 

于1890年推出了其首個(gè)產(chǎn)品Sal Hepatica（一種礦物鹽瀉藥）。

 

美國-禮來，1876年成立并開始銷售瘧疾藥物奎寧。

 

1883年，誕生了其第一款暢銷產(chǎn)品Succus Alteran，用于梅毒及某些類型的風(fēng)濕病和皮膚?。ㄈ鐫裾詈团Ｆぐ_）的治療；該產(chǎn)品的營收為其擴(kuò)大生產(chǎn)和研究提供了資金。

 

瑞士-諾華，（1996年由兩家瑞士公司Ciba-Geigy和Sandoz Laboratories合并而成，2020全球藥企第2）。

 

1917年，Sandoz開始進(jìn)行藥物研究。

 

1943年，瑞士化學(xué)家Arthur Stoll和Albert Hofmann在Sandoz實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)了麥角酰二乙胺（LSD）的迷幻效果。

 

1960年代中期Sandoz開始將其作為一種精神科藥物銷售。

 

瑞士-羅氏（2020全球藥企第1），1894年成立，主要生產(chǎn)少數(shù)幾種藥物與化學(xué)產(chǎn)品。

 

1896年，業(yè)務(wù)開始集中在：專業(yè)處方藥、植物生化堿藥物和提取合成藥。

 

美國-雅培，（2012年拆分出的艾伯維，排名2020全球藥企第3）。

 

1894年，雅培生物堿公司成立。

 

1916年，其第一款合成抗菌藥物Chlorazene投產(chǎn)。

 

美國-默沙東，（從德國默克分離，2020全球藥企第5）1891年成立。

 

1903年，在新澤西州建制藥新廠，以生產(chǎn)取代原本的純進(jìn)口業(yè)務(wù)。

 

1917年，第一次世界大戰(zhàn)，美國境內(nèi)所有德國企業(yè)充公，脫離德國默克。

 

02靶向藥及生物制劑，CRO價(jià)值凸顯

 

基于化合物研究制藥工藝的興盛一直持續(xù)到20世紀(jì)60年代分子生物學(xué)普及之前。

 

此后在分子生物學(xué)、高通量篩選的引領(lǐng)下，基于靶點(diǎn)的制藥研究以及生物制劑開始興起。

 

從80年代后期到2000年左右，見證了技術(shù)革新和一系列重磅炸彈藥的問世。

 

1986年，第一個(gè)治療性單克隆抗體藥（Orthoclone OKT3）獲準(zhǔn)上市，用于防止腎移植排斥，但是鼠源性單抗（現(xiàn)已退市）；

 

1986年，第一個(gè)抗腫瘤生物技術(shù)藥α-干擾素（Intron A）上市，來自德國默克；

 

1990年，首個(gè)人源抗體制備技術(shù)創(chuàng)立；

 

1997年，第一個(gè)治療性靶向抗體美羅華（Rituxan）上市，來自羅氏；

 

1998年，第一個(gè)腫瘤治療靶向抗體赫賽?。℉erceptin）上市，來自羅氏；

 

1998年，安進(jìn)的非格司亭（Neupogen）上市，并成為生物技術(shù)藥物中的第一個(gè)重磅炸彈（年銷售額超過10億美元）；

 

2001年，諾華的伊馬替尼（格列衛(wèi)）上市，被認(rèn)為是第一個(gè)腫瘤治療靶向化藥

 

2002年，第一個(gè)完全人類單克隆抗體藥修美樂(阿達(dá)木單抗)獲準(zhǔn)上市，也誕生了此后年銷售額超200億美元的藥王；

 

基于靶點(diǎn)的制藥，對(duì)于臨床研究的要求也進(jìn)一步凸顯。

 

在新藥研發(fā)過程中，臨床研究可以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)等，是判斷一款新藥能否用于治療的重要途徑，也成為時(shí)間和金錢成本最高的階段。

 

19世紀(jì)化藥興盛時(shí)期，各制藥廠家的臨床試驗(yàn)處于各自為政，沒有統(tǒng)一監(jiān)管，此時(shí)的臨床試驗(yàn)主要在倫理道德層面的規(guī)范。

 

隨著1930年FDA正式被確立開始，道德與法規(guī)并行成為行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，各藥企臨床試驗(yàn)團(tuán)隊(duì)開始規(guī)范化。其中，默沙東走在了臨床試驗(yàn)的前列。

 

1933年，默沙東的研究實(shí)驗(yàn)室在新澤西州拉威建立，覆蓋了從基礎(chǔ)研究到臨床試驗(yàn)的全職能，這一優(yōu)勢(shì)或許成為了其新藥研發(fā)的重要基石。

 

1941年10月初，二戰(zhàn)期間默沙東、輝瑞、施貴寶和立達(dá)實(shí)驗(yàn)室（Lederle Laboratories）四家公司在卡內(nèi)基研究所與美國政府的專家秘密開會(huì)，商討培養(yǎng)青霉并提取青霉素的可能性。

 

1942年3月，項(xiàng)目開始不到5個(gè)月后，醫(yī)藥研究委員會(huì)首先認(rèn)可了默沙東的青霉素臨床試驗(yàn)。為此后青霉素量產(chǎn)提供了重要基礎(chǔ)。

 

此后，臨床試驗(yàn)的重要性激起了各制藥廠商的進(jìn)一步關(guān)注，包括禮來、輝瑞等；

 

1934年，禮來在McCarty Street大樓開設(shè)了兩個(gè)新設(shè)施：禮來1876年實(shí)驗(yàn)室的復(fù)制品和新的禮來研究實(shí)驗(yàn)室，這是“世界上設(shè)備最齊全的設(shè)施之一”。

 

1950年，輝瑞發(fā)現(xiàn)了土霉素（是其獨(dú)立發(fā)現(xiàn)的第一款抗生素），標(biāo)志其從精細(xì)化學(xué)品制造商轉(zhuǎn)變?yōu)檠芯啃椭扑幑?，正式啟?dòng)研究實(shí)驗(yàn)室。

 

1960年，輝瑞將其醫(yī)學(xué)研究實(shí)驗(yàn)室業(yè)務(wù)從紐約市遷至康涅狄格州格羅頓的新工廠。

 

研發(fā)成本飆升和注重臨床研究也使制藥產(chǎn)業(yè)誕生了一個(gè)新的業(yè)態(tài)CRO（醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)）。

 

從20世紀(jì)80年代初開始，隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展，基于靶點(diǎn)的藥物研究以及生物制藥開始蓬勃發(fā)展，使開發(fā)成本整體飆升，美國新藥研發(fā)平均成本從1975年的1.38億美元上升到2000年的8.02億美元。

 

1982年，第一家現(xiàn)代商業(yè)化CRO昆泰（Quintiles）成立。

 

利潤日益單薄，風(fēng)險(xiǎn)卻在日趨增大。為了更有效地管理藥物開發(fā)過程，并降低成本和最大化利潤，大型制藥公司和生物技術(shù)公司開始考慮將臨床研究包給CRO企業(yè)，為CRO的發(fā)展提供了一個(gè)利基市場(chǎng)。

 

90年代后期開始，CRO服務(wù)市場(chǎng)開始呈爆炸性增長，從90年代初期的4％上升到2000年代中期的50％。

 

03人類基因密碼“破解”，藥企進(jìn)入轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)時(shí)代

 

2000年，人類基因組草圖的繪就，代表著對(duì)人類基因組的初步探索成功，也為此后的精準(zhǔn)醫(yī)療奠定了基礎(chǔ)。

 

此后在這一技術(shù)基礎(chǔ)上，藥物精準(zhǔn)療效更以患者為中心，更意識(shí)到很多新藥在基礎(chǔ)研究的時(shí)候與臨床有一定的脫節(jié)，而加大了臨床試驗(yàn)階段的失敗率。“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”這一概念在這個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)被提出。

 

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)（Translational Medicine）被譽(yù)為打通新藥研發(fā)的最后一公里。

 

目的是將基礎(chǔ)研究與解決患者實(shí)際問題結(jié)合起來，其基本特征是多學(xué)科交叉合作，針對(duì)臨床提出的問題，深入開展基礎(chǔ)研究，使研究成果得到快速應(yīng)用。實(shí)現(xiàn)從“實(shí)驗(yàn)室到床邊”的轉(zhuǎn)化。

 

1992年，美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院神經(jīng)科醫(yī)生Choi在Science雜志首次提出Bench to Bedside，即從實(shí)驗(yàn)室到臨床的說法。

 

1996年，轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)第一次作為新名詞出現(xiàn)在《The Lancet》雜志的一篇文章。

 

2003年，“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”被美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）首次正式提出。 

 

此后全球頂尖制藥公司紛紛開始成立自己的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，以輝瑞首當(dāng)其沖。

 

2004年輝瑞首先成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)，主要專注腫瘤與免疫學(xué)。而引領(lǐng)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)或許是輝瑞注重研發(fā)的一個(gè)縮影。

 

不斷增加研發(fā)投入，到2000年其研發(fā)費(fèi)用營收占比上升到16.8%。

 

其他建立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)的包括，2009年默沙東在新加坡創(chuàng)立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心（TMRC）。

 

除了自己創(chuàng)建，一些制藥企業(yè)也跟大學(xué)研究所一起創(chuàng)立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心，比如

 

2010年，羅氏與巴塞爾的大學(xué)醫(yī)院建立“戰(zhàn)略聯(lián)盟”，成立轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心。

 

2012年，百時(shí)美施貴寶與杜克轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究所達(dá)成戰(zhàn)略合作關(guān)系，加碼轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)。

 

但是轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)由于涉及部門及人員眾多，高昂的經(jīng)費(fèi)支出或是其發(fā)展緩慢的核心問題，尤其是在臨床試驗(yàn)初期，只有極小比例的試驗(yàn)被證明可能有經(jīng)濟(jì)價(jià)值，投入高與產(chǎn)出慢的矛盾難以解決。

 

另一方面，2010年以來，生物制藥公司的研發(fā)回報(bào)率節(jié)節(jié)下滑，甚至一度只有1.9%左右。需要找到一種新的解決辦法走出困局。

 

于是隨著AI技術(shù)在大健康領(lǐng)域的滲透，制藥產(chǎn)業(yè)也瞄準(zhǔn)了這一節(jié)省人力和時(shí)間成本并可能顛覆產(chǎn)業(yè)的技術(shù)。

 

04AI和敏捷開發(fā)，新藥研發(fā)的下一站

 

AI在疫苗研發(fā)及藥物研究的應(yīng)用目前依舊處于探索階段。

 

憑借其在新藥研發(fā)過程的助力，包括：

 

藥物發(fā)現(xiàn)：靶點(diǎn)發(fā)現(xiàn)、化合物合成、新適應(yīng)癥發(fā)現(xiàn)；

 

臨床前研究：化合物篩選、晶型預(yù)測(cè)；

 

臨床試驗(yàn)：患者招募、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)

 

在全球制藥領(lǐng)域，截止2020年TOP10藥企羅氏、輝瑞、諾華、默沙東、GSK、艾伯維、強(qiáng)生、賽諾菲、BMS、武田都進(jìn)行了AI新藥研發(fā)外包合作布局。

 

最早的是默沙東（美國默克），2012年與美國AI藥物研發(fā)公司Numerate合作進(jìn)行心血管疾病靶點(diǎn)研究。

 

 

就跟此前的臨床試驗(yàn)、轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)等新藥研發(fā)所經(jīng)歷的變革一樣，頭部制藥企業(yè)同時(shí)也在組建自己的AI研發(fā)團(tuán)隊(duì)，包括輝瑞、 羅氏、阿斯利康、禮來、默沙東、GSK等。

▲制藥企業(yè) 內(nèi)部AI研發(fā)項(xiàng)目及論文發(fā)表

 

資料來源：《 Drug Discovery Today》

 

從以上數(shù)據(jù)可以看到，諾華和阿斯利康無論在研發(fā)項(xiàng)目還是論文發(fā)表都在所有藥企里較為領(lǐng)先。

 

諾華在2019年10月成立AI創(chuàng)新實(shí)驗(yàn)室后，與并Microsoft合作也如火如荼。

 

阿斯利康一向以數(shù)字化創(chuàng)新領(lǐng)先，在3月舉行的投資者會(huì)議上，其生物醫(yī)藥研發(fā)執(zhí)行副總裁Mene Pangalos博士表示，目前阿斯利康50％的小分子開發(fā)項(xiàng)目使用AI輔助。

 

公司內(nèi)部的REINVENT技術(shù)平臺(tái)能夠通過計(jì)算機(jī)程序創(chuàng)造、選擇和驗(yàn)證候選分子，而AiZynth技術(shù)平臺(tái)能夠幫助預(yù)測(cè)最佳的小分子合成路線。

 

 

 

 

▲ AZ投資者會(huì)議PPT，AI將小分子藥物發(fā)現(xiàn)效率提高70%

 

在2016-2020年間，阿斯利康新藥開發(fā)的成功率達(dá)到31%，顯著高于行業(yè)平均水平。Mene Pangalos博士表示，展望未來想要進(jìn)一步提高藥物研發(fā)的成功率，將人工智能和數(shù)據(jù)科學(xué)合理地應(yīng)用在藥物研發(fā)的每個(gè)階段至關(guān)

 

中國制藥產(chǎn)業(yè)經(jīng)歷了漫長的仿制階段，直到21世紀(jì)才逐漸進(jìn)入了創(chuàng)新藥新階段，而在此后的二十年，其發(fā)展速度非常驚人。

 

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心成為了以研發(fā)為優(yōu)勢(shì)的中國制藥企業(yè)必備。

 

2019年，恒瑞成立了轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)部門，志在通過多靶點(diǎn)組合，讓更多腫瘤病人獲益。

 

百濟(jì)神州、基石藥業(yè)、天境生物等創(chuàng)新科技藥企也都成立了自己的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)團(tuán)隊(duì)。

 

成為5G的領(lǐng)導(dǎo)者的中國在AI領(lǐng)域也毫不遜色。

 

然而在創(chuàng)新藥全球競爭與跨國企業(yè)仍然差距較大，研發(fā)和技術(shù)仍然是硬道理，隨著人才、資本、政策、技術(shù)的助力，我們?nèi)匀黄诖袊@些即將崛起的創(chuàng)新藥企帶給我們更多驚喜。

 

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